非酒精性脂肪性肝病

二、药物治疗
到目前为止，尚无防治脂肪肝的特效药物。 • 西药常选用保护肝细胞、降脂药物及抗氧化剂等，如维 生素B、C、E，卵磷脂、熊去氧胆酸、水飞蓟素、肌苷、 辅酶A、还原型谷胱甘肽、牛磺酸、肉毒碱乳清酸盐、以 及某些降脂药物等。也可用丹参、山楂、草决明、泽泻、 柴胡汤、五苓散等中药治疗。
药物干预的合适指征
• 与CDCA结合形成非毒性的微胶粒，CDCA处于中央，外层由UDCA组成， 这样UDCA便可阻断CDCA对细胞膜的损害作用
（三）抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转 化和排泄
UDCA可抑制肝中甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中 转化成胆固醇的速率明显下降。 同时UDCA可以保护肝细胞，促进胆固醇的转化和排泄，抑制肠道 胆固醇的吸收。
• • • • 单纯性脂肪肝基础治疗6个月无效或生化检查仍异常 45岁以上伴有糖尿病，难坚持长期减肥者 NASH患者：血清高转氨酶血症 隐原性FLD病程呈慢性进展性，或组织学证明存在慢性 炎症、纤维化者
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高脂血症脂肪肝的降血脂治疗
• 酒精性、药物性高脂血症和脂肪肝，去除病因是 最好的治疗，除非血脂为中、重度升高或去除病 因无效 • 肥胖糖尿病性高脂血症和脂肪肝，除非并发或即 将并发冠心病，否则仅对基础治疗（饮食控制、增加运动、 改变不良行为）3个月仍无效者，才考虑使用降血脂药 物 • 原发性高脂血症所致的脂肪肝在综合防治的同时， 可考虑应用降血脂药物治疗
• 肝脏是机体脂质代谢的中心器官，肝内脂肪主要来源于食物和外周脂肪组 织
临床表现
检查
1.体检 约30%～100%的患者存在肥胖，肝脏轻度肿大可有触痛， 质地稍韧、边缘钝、表面光滑，少数患者可有脾肿大和肝 掌。 进展至肝硬化时，患者可出现黄疸、水肿、扑翼样震颤以 及门脉高压体征。
检查
2.实验室检查 轻度脂肪肝，肝功能基本正常。 中、重度脂肪肝，表现为丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基 转移酶（AST）轻中度升高，达正常上线的2～5倍。 一般肥胖性脂肪肝ALT高于AST，反之，酒精性脂肪肝AST高于ALT。 半数患者碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）可升高2～3 倍。 80%以上患者血清胆碱酶升高。 血清胆红素可异常。
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他汀类在脂肪肝中的应用
用于以TC升高为主的高脂血症 分次服用比顿服好，后者睡前服用效果最好 副作用有胃肠道反应、肌痛、皮疹、肝酶升高、 胆汁淤积性肝炎 在治疗过程中，血清肌酸激酶>10ULV或转氨酶 >3ULV则需停药 儿童、青少年、妊娠及哺乳期妇女禁用，慎与烟 酸和贝特类降脂药以及环孢素、大环内酯类抗生素 联用
• 炎症抑制作用
• 清除自由基和抗氧化作用
（一）促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其 重吸收
通过依赖Ca2+和-蛋白激酶C的机制促进肝细胞的胞吐 作用，使胆汁酸向胆小管排泌； 竞争性抑制胆酸在回肠的重吸收，降低内源性胆酸的浓 度。
（二） 拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用 保护肝细胞膜
• 胆汁淤积时，滞留的各种疏水性胆酸发挥细胞毒作用 • 亲水的UDCA以甾体核与膜无极性区结合起到膜稳定作用，保护富含 胆固醇的肝细胞膜免受疏水性胆盐的破坏
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熊去氧胆酸
• 一种亲水、非细胞毒性胆汁酸，它是熊胆汁成 分之一 • 化学结构为3α，7β－二羟－5β－胆烷酸 • 分子式为C24H4O4，分子量为392.6 • 正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常低， 约1%-3% • 我国人民在 2000 年前就已用熊胆治疗胃肠道和 肝脏疾病
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胆汁酸代谢
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高脂血症的药物治疗
• 适应证：经饮食和体育锻炼后，仍存在下列情况之一者： 如无其他危险因素，LDL-C >4.9mmol/L；有2个其他危险因 素，LDL-C >4.1mmom/L或TG> 5.5 mmol/L • 禁忌证：35岁以下男性或绝经期前妇女的高脂血症，如无 其他危险因素，可暂缓治疗 • 治疗目标：LDL-c<4.1mmol/L，如有2个其他危险因子存 在<3.4mmol/L；TG<2.3mmol/L
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血液生化检查
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诊断标准
临床诊断标准凡具备下列第1～5项和第6或第7项任一项者 即可诊断为非酒精性脂肪肝。 1. 有易患因素如肥胖、2型糖尿病、高脂血症和女性等； 2. 无饮酒史或饮酒折合酒精量每周＜40g； 3. 除外病毒性肝炎、药物性肝病、Wilson病、全胃肠外营养 和自身免疫性肝病等； 4. 除原发病临床表现外，可出现乏力、肝区隐痛等症状，可 伴肝脾肿大； 5. 血清转氨酶可升高，并以ALT为主，可伴有GGT、铁蛋白和 尿酸等增高； 6. 肝脏组织学有典型表现； 7. 有影像学诊断依据。
脂肪肝定义
脂肪肝可使50岁以下患者寿命缩短4年，50岁以上 者则寿命缩短10年
发达/发展国家已成为第一位/第二位常见肝病 • 其临床表现轻者无症状，重者病情凶猛。
• 一般而言，脂肪肝属可逆性疾病，早期诊断并及时治疗常 可恢复正常。
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病因
• 目前认为脂肪肝的形成与以下因素有关。 • 1.肥胖 • 3.快速减肥 • 5.糖尿病 • 7.妊娠 2.酒精 4.营养不良 6.药物 8.其他
非酒精性脂肪性肝病的病因
1、胰岛素抵抗相关因素：肥胖、糖尿病、高脂血症 2、手术相关因素：空回肠旁路术、胃成形术、广泛小肠切除术 3、营养代谢因素：全胃肠外营养、营养不良、吸收不良综合症、快速减重、 先天性代谢缺陷 4、药物：皮质类固醇、雌激素、碘胺酮、、氯喹、 水杨酸、四环素、氨甲 喋呤 5、肝毒性物：四氯化碳、磷、铁、铜等中毒 6、其它：妊娠脂肪肝
检查
5.肝组织病理检查 能对非酒精性脂肪肝病进行临床病理分型。 提倡在B超的引导下进行肝穿刺，以提高穿刺准确性，最 大限度地减少肝脏损伤。 镜下可见肝细胞脂肪浸润，脂肪球大者可将细胞核推向一 边，整个肝细胞裂可形成脂肪囊肿。肝细胞坏死及炎症反 应轻微或无。
肝活检的适应证
• 局灶性脂肪肝与肿瘤区别； • 探明某些少见疾病，如血色病、胆固醇酯贮积病、 糖原贮积病等； • 无症状性可疑NASH是唯一诊断手段； • 戒酒后ALD或ALD有不能解释的临床或生化异常 表现者； • 肥胖减少原有体重10%后肝酶学异常仍持续者， 需肝活检寻找其它病因； • 任何怀疑不是单纯肝细胞脂变或疑多病因引起者。
(中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组
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NAFLD治疗
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治疗原则
• 去除病因和诱因:治疗原发基础疾病及伴随疾病 • 进行基础治疗：行为纠正，饮食调整和运动疗法 • 针对不同的病理生理特征，因人而异进行阶段性和辅助 性药物干预 • 终末期肝病进行肝移植治疗
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一、一般治疗
（1）找出病因。 （2）调整饮食结构 提倡高蛋白质、高维生素、低糖、低 脂肪饮食。 （3）适当增加运动 促进体内脂肪消耗。 （4）适当补硒
2.酒精性脂肪肝的诊断
（1）、长期大量饮酒是诊断酒精性脂肪肝的必备条件。
（一般饮酒史超过5年，折合乙醇量男性≥40g/d，女性≥20g/d，或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量 ＞80g/d。）
（2）、结合患者的临床症状、实验室检查结果、肝脏B超 或CT检查有典型表现，可作出诊断。
非酒精性脂肪肝
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降血脂药物与肝损害
• 高脂血症有可能是脂肪性肝疾病的先兆，其肝损害多为原有 肝病的表现，但也确有部分患者是由应用降血脂药物所致 • 脂肪肝较正常肝脏更易发生药物性肝损伤 • 许多降血脂药物可引起肝细胞型、淤胆型或混合型肝损伤， 严重者发生肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌 • 弹性酶、贝特类药物有加剧高脂饮食性脂肪肝的趋势，不饱 和脂肪酸可诱导和加剧ALD
（四）溶解胆固醇性结石
• UDCA降低甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在 肝中转化成胆固醇的速率明显下降，减少胆汁中胆固醇 及其酯的含量。 • UDCA可提高胆汁中磷脂的含量，使游离的胆固醇结晶成 微胶粒状态而溶解，从而起到溶石利胆的作用。
脂肪肝分类
一、根据病因分类： • A:酒精性脂肪肝 B非酒精性脂肪肝。 二、根据脂肪变性在肝脏累及的范围分类 轻型：脂肪含量超过肝脏重量的5%～10%时被视为轻度 脂肪肝， 中型：脂肪含量超过肝脏重量的10%～25%为中度脂肪肝 重型：脂肪含量超过肝脏重量的25%为重度脂肪肝。
（1）无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周＜140克，女性＜70克。 （2）排除病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致 脂肪肝的特定疾病。 （3）除原发疾病临床表现外，有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非 特异性症状及体征。 （4）可有超重/内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合 征。 （5）血清转氨酶和谷氨酰转肽酶水平可由轻至中度增高，通常以丙氨酸氨基 转移酶升高为主。 （6）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。 （7）肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。 • 凡具备上述第1～5项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为脂肪肝。
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来自百度文库
降血脂药物的合理选择
• • • • • • • 胆酸结合树酯：不宜选用 烟酸及其衍生物：不宜选用 弹性酶、右旋甲状腺素：不宜选用 多烯不饱和脂肪酸：疗效有待考证 贝特类：有的放矢，谨慎使用 他汀类：短期应用可考虑，长期应用的安全性有待探讨 其他：必需磷脂、维生素E、中医中药
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贝特类在脂肪肝防治中的应用
非酒精性脂肪性肝病
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脂肪肝定义：
• 是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变， 是一种常见的肝脏病理改变，而非一种独立的疾病。
• 正常人肝组织中含有少量的脂肪，如甘油三酯、磷脂、 糖脂和胆固醇等，其重量约为肝重量的3%～5%，如果 肝内脂肪蓄积太多，超过肝重量的5%或在组织学上肝细 胞50%以上有脂肪变性时，就可称为脂肪肝。
•
初级胆汁酸 胆酸 （CA）26-29% 肠道细菌的作用
胆固醇
鹅去氧胆酸 （CDCA）38-54%
次级胆汁酸
脱氧胆酸 （DCA）16-33%
石胆酸 （LCA）0.1-5%
熊去氧胆酸 （UDCA）0.1-5%
亲水无细胞毒性胆汁酸 疏水有细胞毒性胆汁酸
熊去氧胆酸药理作用
• 促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收 • 拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜 • 抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄 • 溶解胆固醇性结石 • 免疫调节作用 • 抑制细胞凋亡
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NAFLD的分级和分期
• 肝细胞脂变程度 • 坏死炎症活动度 • 纤维化分期
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坏死炎症活动度
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NAFLD纤维化分期
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诊断
• 通过病史及辅助检查，不难诊断脂肪肝。 • 可通过肝功能、血脂、B超、临床症状等综合判断脂肪肝 的严重程度，如果怀疑病情发展到肝硬化阶段，还应检 测“肝纤四项”等项目。
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降血脂药用于脂肪肝的适应证
• 不伴有高脂血症的脂肪肝，原则上不用降血脂药物治 疗 • 伴有高脂血症的脂肪肝，根据脂肪肝的病因、高脂血 症类型及其程度、以及可能并发心脑卒中的概率等众多 因素，综合考虑是否需用降血脂药物
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应用降血脂药的注意事项
• 定期检查：起初3月每月复查血脂、肝肾功能、肌酸激酶 和尿酸1次，其后3-6月1次 • 及时调整：血脂降至接近期望水平时减量维持，并考虑能 否停药；无效者则更换品种或谨慎联合用药，甚至终生用 药 • 综合防治：重视调整饮食、增加运动、修正不良行为等基 本治疗措施，并让患者了解降血脂药物防治脂肪肝的局限 性
用于血液TG呈中重度升高者，旨在降低血脂，减 少糖尿病和心脑血管事件的发生率 氯贝丁酯（安妥明）禁用，苯扎贝特（必降脂）、 非诺贝特（力平脂）、吉非贝齐（诺衡）慎用，并适 当减量或合用保肝药 • 不良反应：胃肠道反应、肌痛、皮疹、肝肾功能 损害及诱发胆石 停药指证：治疗3个月无效、肝肾功能损害、肌炎、 胆石症
检查
3.B超 B超对脂肪肝的检出比较灵敏，主要依据肝血管的清晰度、 超声衰减程度等对脂肪肝进行分级诊断，现已作为脂肪肝 的首选诊断方法，并广泛用于人群脂肪肝发病率的流行病 学调查。 但B超不能确定肝功能受损的程度，也很难发现早期肝硬 化。
检查
4.CT和磁共振 CT平扫可见肝密度（CT值）普遍降低，低于脾脏、肾和肝内血管，严重脂肪 肝CT值可变为负值，肝/脾CT值比值可用于衡量脂肪肝程度。CT诊断脂肪肝 的敏感性低于B超，但特异性优于B超。 磁共振主要用于超声及CT检查诊断困难者，特别是局灶性脂肪肝难以与肝脏 肿瘤鉴别时。