有机合成课件——Chapter 10 紫杉醇和青蒿素的全合成

O
O 19
TPSO TPSO OBn TPAP-NMO, CH 3CN OHC O 22
18
O
25 ° C, 2 h, 90%
O HO O 21
10.1 紫杉醇的全合成
ABC三环体系的构建
OTBS + NNHSO2 Ar i-Pr 10 Ar = i-Pr TBSO OTPS OBn LiAlH 4, Et2 O 25 ° C, 7 h, 75% VO(acac) 2, t-BuOOH 25 ° C, 14 h, 87 % TBSO OTPS OBn i-Pr OHC O 22 O TPSO OBn a) n-BuLi, THF -78 - 25 C, 0.5 h 82% OH 23 H O O TBSO OTPS OBn
5
10.1 紫杉醇的全合成
紫杉醇的市场价值
1992年12月美国 FDA正式批准紫杉醇用于治疗转移 性卵巢癌，后又批准用于转移性乳腺癌。100公斤紫杉醇 大约能治疗5万多个肿瘤病人，现在国际市场上1公斤紫杉 醇的最低价格是26.5万美元。
6
10.1 紫杉醇的全合成
红豆杉
红豆杉，属浅根植物，其主根不 明显、侧根发达，是世界上公认 的濒临灭绝的天然珍稀抗癌植物 ，是经过了第四纪冰川遗留下来 的古老树种，在地球上已有250 万年的历史。由于在自然条件下 红豆杉生长速度缓慢，再生能力 差，所以很长时间以来，世界范 围内还没有形成大规摸的红豆杉 原料林基地。中国已将其列为一 级珍稀濒危保护植物，联合国也 明令禁止采伐。
OH
OAc 6.0 equiv of KOH, t -BuOH, 70 o C, 4 h,
o
CN Cl
O 7
Cl 6
CN
130 C, 72 h, 80%
14
10.1 紫杉醇的全合成
OH for 8, TBSCl, imidazole, CH 2Cl2, 25 C, 2 h, 85%; f or 9 , MEMCl, i -Pr2 NEt, CH 2Cl2, 25 ° C, 3 h, 95%. O 7 O TBS = Si-t-BuMe 2, MEM = (methoxyethoxy)methyl. OR 8 R = TBS 9: R = MEM
10.1 紫杉醇的全合成
从自然资源中 提取药物，造 福患者，本是 件治病救人的 好事，但如何 在药物开发和 保护自然资源 之间寻求平衡 ，这是我们今 天必须面对的 现实问题。
10.1 紫杉醇的全合成
紫杉醇的获得途径
1. 生物提取 2. 半合成：利用紫杉树的细枝、叶等可再生 材料，提取初级原料，再人工半合成生产紫 杉醇； 3. 全合成：从最简单的化工原料出发。
O O
AcO
O OTES CSA, MeOH, 25 ° C, 10 min
20
OTPS
OBn
O O
O
H O
O
O
26
OBn
O
H O
O
10.1 紫杉醇的全合成
O O OBn (TiCl3) 2 - (DME)3 Zn-Cu, DMF O O 27 O H O O 28, 29 camphanic chloride Et3 N, DMAP, CH 2Cl2 25 ° C, 1 h, 86% O 70 C, 1 h, 23% O O H O O HO OH OBn
TPSO
OH
CH 2 , H 90% O e h, , F M A, C, 1 DM , S l C 5° iC ) S 2 a h 2 90 % P Bu 1 h, t b) ° C, 25
, Cl 2
Oቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ18
OTBS O CSA = camphorsulfonic acid
17
10.1 紫杉醇的全合成
a) MeOH : Conc. HCl (2:1) 5 h, 25 ° C, 80% b) Ac2 O, Pyridine. DMAP. CH2 Cl2 , 0.5 h, 25 ° C, 95% AcO O OTES a) H2 ,Pd/C,EtOAc 0.5 h, 25 ° C, 97% O O 34
O HO OH OBn K2 CO3, MeOH 25 ° C, 0.5 h, 90% O O 28
21
O O HO O OBn
H O
O O H O O O 30 O O
10.1 紫杉醇的全合成
HO OH OBn a) Ac2 O, DMAP b) TPAP-NMO O O H O 28 O O O O H O 31 O O AcO O OBn BH 3· THF, 3 h, 0 ° C H 2O 2, aq. Na 2CO3 1 h, 25 C, 42% O O H O 32 O O AcO O OBn OH
TPSO OH TPSO KH, H2 O, n-Bu 4NI, BnBr, 25 C, 2 h, 87% OTBS O 18 OTBS O HO ne a p ro t O p xy : E 2 o h e t Cl 2 2% 8 di m CH 2 h, 2 , ,7 2, S A C ° C 5 OBn 2 OBn LiAlH4 , Et2O 25 ° C, 12 h, 80% OTBS OH 20 TPSO OBn
O Ph Ph OH HO taxol NH O O AcO O OH
A
B
C
DO H OBz OAc
10.1 紫杉醇的全合成
逆合成分析
O Ph Ph OH HO NH O O AcO A O OH B C HO HO O H OAc OBz (2) HO O H OAc OBz (3) AcO O OR AcO O OR
+
OH
(8)
OAc CO2 Et (11) O
+
Cl CN
13
+
OH (12) (13)
O OH (14)
10.1 紫杉醇的全合成
A环的合成
CO2 Et 1.2 eq. MeMgBr, Et 2O, 0 - 25 o C, 8 h O 1 then 0.2 eq. of p-TsOH, benzene, 65 oC, 3 h, 70% 2 2.2 eq. of i -Bu2 AIH, CH 2Cl2, -78 - 25 oC, 12 h, 92% 5 RO 3: R = H 4 : R = Ac CO2 Et
4
10.1 紫杉醇的全合成
紫杉醇的发现历史
1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔 （Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林 中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了 紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和 Wall发现紫 杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始 分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低， 直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授 姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过x-射线分析 确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物， 并把它命名为紫杉醇（taxol）。
Sichuan University
Chapter 10 紫杉醇 和青蒿素的全合成
1
本章教学计划
10.1 紫杉醇的全合成 (1) 紫杉醇的简介 (2) 紫杉醇的合成 10.2 青蒿素的全合成 (1) 青蒿素的简介 (2) 青蒿素的合成
2
10.1 紫杉醇的全合成
紫杉醇的结构
紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然抗肿瘤 药物 ，其化学名为5b,20-环氧-1,2a,4,7b,10b,13a-六羟基 紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2'R,3'S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯] 分子式：C47H51NO14 ; 分子量：853.89
10.1 紫杉醇的全合成
紫杉醇分子结构复杂, 具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键 以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学 家的兴趣。先后共有约13个国家51个研究组参与研究, 实属罕 见。经20多年的努力, 于1994年才由美国R. A. Holton与K. C. Nicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。 后来, S. T. Danishefsky(1996年)、P. A. Wender(1997年)、T. Mukaiyama(1998年)和I. Kuwajima(1998年)4个研究组也完成 这一工作。6条合成路线虽然各异, 但都具有优异的合成战略, 把天然有机合成化学提高到一个新水平。
HO
OH
H O 25
O
O
OH 24
H O
O
19
10.1 紫杉醇的全合成
TBSO TBSO OTPS OBn KH, HMPA, Et2 O COCl2 , 25 C, 2 h, 48% HO OH H O 25 O O a) TBAF, THF, 25 ° C 14 h, 80% b) TPAP-NMO, CH3 CN : CH2 Cl2 = (2:1), 25 C, 2 h, 92%. O O 27 TPAP = tetrapropylammonium permthenate; NMO = 4-methylmorpholine N-oxide
10.1 紫杉醇的全合成
紫杉醇的理化性质
针状结晶（甲醇一水），熔点：213 ℃-216 ℃（分 解），[α]20 D-49°（甲醇）。可溶于甲醇、乙醇、 丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷等有机溶剂，难溶于水 （在水中溶解度仅为0.006 mg/ml），不溶于石油醚。 与糖结合成苷后的水溶性大大提高，但在脂溶性溶剂 中溶解性降低。
O H OBz OAc (1)
R 4O
OR 5
O OR
O
OR
AcO
O OR
AcO
O OR
HO
OH (7)
H
OR2 OR3
O X
O
H
OR2 OR 3
O X
H O (5)
OR 2 OR 3
O X
H O
OAc
O
(6)
(4)
12
10.1 紫杉醇的全合成
逆合成分析
R 4O OR 5 OR A H OR 2 OR 3 NNHSO 2Ar (9) OR4 R 5O OR C O (10) OR 2 OR 3
10
10.1 紫杉醇的全合成
Nicolaou的全合成路线
美国加利福尼亚大学圣迭戈分校Kyfiacos Costa Nicolaou教授 领导的研究小组1994年10月报了一条紫杉醇全合成的路线。 Nicolaou法采非常简明的会聚式合成战略，先分别得到含六 元的A环化合物和C环化合物，然后通过反应将A环与C环连 接起来并形成在其中间的含有8元环的B环，这样就得到了含 有ABC环的化合物，最后完成D环的构建并连接上侧链。
22
AcO
O OBn
H O
OH OH OAc
b) Et 3SiCl,Pyridine 12 h, 25 ° C, 85%
O O
H O 33
OH OH OAc
10.1 紫杉醇的全合成
D环的合成
AcO O OTES K2CO3 , MeOH-H2 O OH OH OAc 34 0 C, 15 min, 95% O O H O 35 a) Me3 SiCl, py, CH 2Cl2 , 0 ° C, 15 min b) Tf2O, i-Pr 2 NEt, CH2 Cl2 , 0 ° C, 0.5 h OH OH OH AcO O OTES H O
15
10.1 紫杉醇的全合成
C环前体的合成
O O OEt O OH 13 PhB(OH) 2 OH 12 EtO2 C O O O B Ph O
14
HO O EtO OH O 15
16
OH
OH EtO2 C
O
O OH
O 16
HO H
10.1 紫杉醇的全合成
O EtO H O 16 OH O OH H OH a) t -BuMe2 SiOTf, Lutidine, DMAP CH 2 Cl2 , 0 C, 4 h, 95% C, 1 h, 94% b) LiAlH4 , Et2O, 0 ° HO OTBS O OH OH 17
OR for 10 , (2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl) hydrazine, THF , 25 ° C, 24 h, 88%; for 11 , (2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl) hydrazine, MeOH 25 ° C, 4 h, 88% NNHSO2Ar 10: R =TBS 11: R = MEM