双膦酸盐药物介绍PPT课件
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对体内磷酸钙有较强的亲和力，能抑制人体异常钙化和过量骨吸 收，减轻骨痛; 降低血清碱性磷酸酶和尿羟脯氨酸的浓度。但抑制 骨吸收作用较弱，使用时要求剂量较高，接近其抑制骨正常矿化 的剂量，长期使用可导致骨软化。
氯屈膦酸钠( Clodronate) R1=-Cl R2=-Cl
抗骨质吸收作用强度是依替膦酸钠的 10 倍，而抑制骨矿化作用减 小，克服了依替膦酸钠的缺点
.
9
双膦酸盐类药物 抗骨吸收作用的主要机制
➢ 直接改变破骨细胞的形态学特征, 阻止成熟破骨细胞在骨 表面形成一个浓度梯度，从而抑制破骨细胞功能
➢ 与骨质中的羟磷灰石结合，直接干扰骨吸收 ➢ 抑制破骨细胞前体向骨骼表面游走和聚集，抑制其向多
核细胞分化 ➢ 直接抑制成骨细胞介导的细胞因子,如白介素 6( IL － 6) 、
.
11
双膦酸盐临床应用
用于骨质疏松症，及由多发性骨髓瘤、乳腺癌、 前列腺癌及肺癌等恶性肿瘤骨转移引起的骨代 谢异常所致的高钙血症，减少骨病、骨痛和骨 折的发生率，并能减轻高钙血症并发的恶心、 呕吐、多尿症、口渴及中枢神经症状,改善患者 的生活质量,也可用于防治变形性骨炎。
.
12
双膦酸盐药代动力学
肿瘤坏死因子( TNF) 的产生,间接抑制细胞因子对破骨细胞 的激活 ➢ 诱导破骨细胞凋亡，缩短破骨细胞生存期
.
10
双膦酸盐抗肿瘤作用机制
研究发现双膦酸盐除具有很强的抗破骨细胞活性外 , 还 有不同程度的抗肿瘤作用 。
有影响肿瘤细胞的黏附与入侵 、增殖 、凋亡的直接作用 有抗血管生成 、促癌细胞生长因子的释放 对 γδT 细胞的免疫调节作用 抑制甲羟戊酸途径等的间接作用 以协同的作用方式加强具有细胞毒性的药物的作用
.
13
双膦酸盐药物不良反应
国家药品不良反应监测中心通报了双膦酸盐药物 的严重不良反应，主要包括发热、呕吐、皮疹、 腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛、头痛、过敏样 反应、胸痛、流感样症状、溃疡性口炎、低钙血 症、心悸、厌食、消化不良、水肿、眼部症状等。
.
14
感谢聆听
谢谢大家！
.
15
唑来膦酸钠( Zoledronate) R1=-OH R2=--CH2--
抗骨质吸收作用更强、抑制骨矿化作用更小，含有咪唑环，用于控制恶性 肿瘤骨转移、治疗绝经后骨质疏松症、恶性高钙血症等。 （100000倍）
.
8
第三代 具有杂环结构的含氮双膦 酸盐
第三代双膦酸盐药物的结构特点为在保留氨基中氮 原子的基础上， 进一步延长侧链长度或引入环状结构， 其抗骨吸收作用更强 ，且临床应用安全方便、副作用小， 具有广阔的发展前景。唑来膦酸钠是第三代双膦酸盐的 代表。
口服很少吸收，含钙和铁的食物影响其吸收（如咖啡、橙
汁可使阿仑膦酸钠吸收减少60%，食物可使其生物利用度减少40%， 反之增加胃pH值，可使其生物利用度增加200%。 ）
大多数双膦酸盐能长期保存在骨组织中。因此它们在骨中的t1/2很 长如阿仑膦酸排泄极为缓慢，其残留物的半衰期可长达10年。
口服双膦酸盐剂量的66%左右直接由肾清除，其中95%以上经肾排泄， 还有少量经肾分泌。
.
6
第二代 含氮双膦酸盐
帕米膦酸钠( Pamidronate) R1=-OH R2=--（CH2)2-NH2
活性增加，抗骨质吸收明显优于第一代，比依替膦酸钠抗骨 质吸收作用强 100 倍， 适用于恶性肿瘤并发的高钙血症和溶 骨性癌转移引起的骨痛。
阿仑膦酸钠( Alendronate) R1=-OH R2=--（CH2)3-NH2
双膦酸盐类药物
豆妮娜
.
1
焦磷酸盐
血浆和尿液 抑制异位钙化 钙化生理调节因子 口服给药无效 易水解失活而无疗效
.
2
焦磷酸盐类似物—双膦酸盐
.
3
双膦酸盐—化学结构
P-C-P 抑制骨吸收活性的必要条件
பைடு நூலகம்
双氧原子能发挥抑制骨吸收活性
碳原子上取代侧链的类型 决定药效强度
.
4
双膦酸盐—化学结构
Ｒ1 参与双膦酸盐与骨基质中的羟基磷灰石的结 合， 决定了双膦酸盐分子在体内能否迅速而选择 性地结合到骨基质表面。
Ｒ2 对双膦酸盐类药物抗骨质吸收的强度起着重 要作用。Ｒ2 长短对双膦酸盐的活性起决定性作 用， 适宜的碳链长度可提高药物的稳定性和生物
利用度，但也不能无限地延长，当延长至一定程 度，反而会减弱双膦酸盐的强度; 侧链中若含有 氮原子，可显著增加双膦酸盐药物活性 。
.
5
第一代 不含氮双膦酸盐
依替膦酸钠( Etidronate) R1=-OH R2=-CH3
抗骨质吸收能力是依替膦酸的 1000 倍，适用于成人骨质疏松 的治疗，以预防髋部和椎体骨折 。
奥帕膦酸钠( Olpadronate) ) R1=-OH R2=--（CH2)3-NH(CH3)
. 活性提高， 抗骨质吸收能力是7 帕米膦酸的 7 倍， 用于防治骨
第三代 具有杂环结构的含氮双膦 酸盐
伊班膦酸钠( Ibandronate) R1=-OH R2=-(CH2)2-N-(CH2)4-CH3
治疗恶性肿瘤所致的高钙血症及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移等，并可 预防和治疗骨质疏松症，是目前适应证最广的双膦酸盐药物，其特点是高 效、作用时间长、低毒、使用方便、可以长间歇给药等 。（10000倍）
利塞膦酸钠( Ｒisedronate) R1=-OH R2=-CH2-
抗骨吸收作用更强，毒副作用小，具有很好的临床应用前景，临床上用于 治疗不同程度的 Paget’s 骨病( 变形性骨炎)。用于预防和治疗绝经后骨质 疏松症与糖皮质类固醇性骨质疏松的防治。(5000倍）
氯屈膦酸钠( Clodronate) R1=-Cl R2=-Cl
抗骨质吸收作用强度是依替膦酸钠的 10 倍，而抑制骨矿化作用减 小，克服了依替膦酸钠的缺点
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双膦酸盐类药物 抗骨吸收作用的主要机制
➢ 直接改变破骨细胞的形态学特征, 阻止成熟破骨细胞在骨 表面形成一个浓度梯度，从而抑制破骨细胞功能
➢ 与骨质中的羟磷灰石结合，直接干扰骨吸收 ➢ 抑制破骨细胞前体向骨骼表面游走和聚集，抑制其向多
核细胞分化 ➢ 直接抑制成骨细胞介导的细胞因子,如白介素 6( IL － 6) 、
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双膦酸盐临床应用
用于骨质疏松症，及由多发性骨髓瘤、乳腺癌、 前列腺癌及肺癌等恶性肿瘤骨转移引起的骨代 谢异常所致的高钙血症，减少骨病、骨痛和骨 折的发生率，并能减轻高钙血症并发的恶心、 呕吐、多尿症、口渴及中枢神经症状,改善患者 的生活质量,也可用于防治变形性骨炎。
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双膦酸盐药代动力学
肿瘤坏死因子( TNF) 的产生,间接抑制细胞因子对破骨细胞 的激活 ➢ 诱导破骨细胞凋亡，缩短破骨细胞生存期
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双膦酸盐抗肿瘤作用机制
研究发现双膦酸盐除具有很强的抗破骨细胞活性外 , 还 有不同程度的抗肿瘤作用 。
有影响肿瘤细胞的黏附与入侵 、增殖 、凋亡的直接作用 有抗血管生成 、促癌细胞生长因子的释放 对 γδT 细胞的免疫调节作用 抑制甲羟戊酸途径等的间接作用 以协同的作用方式加强具有细胞毒性的药物的作用
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13
双膦酸盐药物不良反应
国家药品不良反应监测中心通报了双膦酸盐药物 的严重不良反应，主要包括发热、呕吐、皮疹、 腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛、头痛、过敏样 反应、胸痛、流感样症状、溃疡性口炎、低钙血 症、心悸、厌食、消化不良、水肿、眼部症状等。
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感谢聆听
谢谢大家！
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唑来膦酸钠( Zoledronate) R1=-OH R2=--CH2--
抗骨质吸收作用更强、抑制骨矿化作用更小，含有咪唑环，用于控制恶性 肿瘤骨转移、治疗绝经后骨质疏松症、恶性高钙血症等。 （100000倍）
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第三代 具有杂环结构的含氮双膦 酸盐
第三代双膦酸盐药物的结构特点为在保留氨基中氮 原子的基础上， 进一步延长侧链长度或引入环状结构， 其抗骨吸收作用更强 ，且临床应用安全方便、副作用小， 具有广阔的发展前景。唑来膦酸钠是第三代双膦酸盐的 代表。
口服很少吸收，含钙和铁的食物影响其吸收（如咖啡、橙
汁可使阿仑膦酸钠吸收减少60%，食物可使其生物利用度减少40%， 反之增加胃pH值，可使其生物利用度增加200%。 ）
大多数双膦酸盐能长期保存在骨组织中。因此它们在骨中的t1/2很 长如阿仑膦酸排泄极为缓慢，其残留物的半衰期可长达10年。
口服双膦酸盐剂量的66%左右直接由肾清除，其中95%以上经肾排泄， 还有少量经肾分泌。
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6
第二代 含氮双膦酸盐
帕米膦酸钠( Pamidronate) R1=-OH R2=--（CH2)2-NH2
活性增加，抗骨质吸收明显优于第一代，比依替膦酸钠抗骨 质吸收作用强 100 倍， 适用于恶性肿瘤并发的高钙血症和溶 骨性癌转移引起的骨痛。
阿仑膦酸钠( Alendronate) R1=-OH R2=--（CH2)3-NH2
双膦酸盐类药物
豆妮娜
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1
焦磷酸盐
血浆和尿液 抑制异位钙化 钙化生理调节因子 口服给药无效 易水解失活而无疗效
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焦磷酸盐类似物—双膦酸盐
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3
双膦酸盐—化学结构
P-C-P 抑制骨吸收活性的必要条件
பைடு நூலகம்
双氧原子能发挥抑制骨吸收活性
碳原子上取代侧链的类型 决定药效强度
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4
双膦酸盐—化学结构
Ｒ1 参与双膦酸盐与骨基质中的羟基磷灰石的结 合， 决定了双膦酸盐分子在体内能否迅速而选择 性地结合到骨基质表面。
Ｒ2 对双膦酸盐类药物抗骨质吸收的强度起着重 要作用。Ｒ2 长短对双膦酸盐的活性起决定性作 用， 适宜的碳链长度可提高药物的稳定性和生物
利用度，但也不能无限地延长，当延长至一定程 度，反而会减弱双膦酸盐的强度; 侧链中若含有 氮原子，可显著增加双膦酸盐药物活性 。
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5
第一代 不含氮双膦酸盐
依替膦酸钠( Etidronate) R1=-OH R2=-CH3
抗骨质吸收能力是依替膦酸的 1000 倍，适用于成人骨质疏松 的治疗，以预防髋部和椎体骨折 。
奥帕膦酸钠( Olpadronate) ) R1=-OH R2=--（CH2)3-NH(CH3)
. 活性提高， 抗骨质吸收能力是7 帕米膦酸的 7 倍， 用于防治骨
第三代 具有杂环结构的含氮双膦 酸盐
伊班膦酸钠( Ibandronate) R1=-OH R2=-(CH2)2-N-(CH2)4-CH3
治疗恶性肿瘤所致的高钙血症及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移等，并可 预防和治疗骨质疏松症，是目前适应证最广的双膦酸盐药物，其特点是高 效、作用时间长、低毒、使用方便、可以长间歇给药等 。（10000倍）
利塞膦酸钠( Ｒisedronate) R1=-OH R2=-CH2-
抗骨吸收作用更强，毒副作用小，具有很好的临床应用前景，临床上用于 治疗不同程度的 Paget’s 骨病( 变形性骨炎)。用于预防和治疗绝经后骨质 疏松症与糖皮质类固醇性骨质疏松的防治。(5000倍）