医用氧发现缺陷情况通报
附件2-5
新版GMP认证报告
医用氧发现质量缺陷情况通报
目录
一、机构与人员 (2)
二、厂房与设施、设备 (3)
三、物料与产品 (6)
四、确认与验证 (7)
五、文件管理 (8)
六、生产管理 (13)
七、质量保证 (15)
八、质量控制 (19)
一、机构与人员（共5条）
1.企业配备的质量保证部门人员不足，不能满足实际生产需求。（第18条）
2.缺少质量受权人职责。(第18条)
3.质量受权人对产品放行进行了转授权，对其它质量管理活动没有转授权，不能保证正常参与质量管理活动。（第25条）
4.培训容不全，培训效果不理想，如：
（1）2015年设备验证前未对相关人员进行培训；未及时进行GMP(2010年修订)医用氧附录培训；2014年未对员工进行有关卫生要求的培训；（第27条）
（2）人员《药品生产质量管理规》（2010年版）培训效果不佳，例如质量授权人对变更、偏差、纠正预防等新版GMP概念及应用不熟悉，履职能力不强；（第27条）
（3）车间操作人员不能严格按照操作规程进行操作，如充装过程中未按要求采取气瓶防倒措施；（第27条）
（4）与氧生产和质量有关的人员GMP学习培训不够,缺少对培训效果的评估；未定期对岗位培训效果进行评估；（第27条）（5）人员培训档案容不全，现场检查时相关人员回答问题和操作情况不佳；（第27条）
（6）企业2015年未对个别从事医用氧生产的人员进行医用氧相
关知识培训；部分生产操作员工2015年培训档案中，未归档对医用氧附录的培训考核容。（医用氧附录第8条）
5.人员健康管理不足，如：
（1）未建立人员健康档案；（第31条）
（2）部分质量检验人员的健康查体未对视力、辨色力进行检查；（第31条）
（3）2013年相关人员健康查体资料未归档；某缺少2015年度健康体检报告；（第31条）
（4）取样人员未配备防护镜；充装岗位人员未按规定穿工作鞋进行气瓶充装。（医用氧附录第9条）
二、厂房与设施、设备（共16条）
1.空瓶清洗消毒区无水源及下水设施。（第38条）
2.生产区缺少通风、防静电措施，如：（医用氧附录第11条）
（1）企业分装车间未安装通风设施；
（2）生产区无人员静电释放设施；
（3）充装车间无通风和防静电设施；
（4）医用氧（气态）生产区未安装静电释放设施。
3.仓储区区域划分不合理，空间不足，缺乏有效的隔离：如：
（1）医用氧成品库储存区域未设置待检区、合格区、不合格区；工业氧与医用氧发货操作区隔离杆不固定，有被移动的风险；（第61条）
（2）空瓶验收区面积过小，未设置独立不合格空瓶存放区；不合格的空瓶存放区无有效的隔离措施；（第61条）
（3）气瓶储存区域未设置待充装区和待验区；气瓶充装区安全警示线不清晰。（医用氧附录第11条）
4.汇流排置换排气管过短，置换气体未排至充装间外。（第71条）
5.未配备适当量程、精度的仪器仪表，如：（第75条）
（1）制氧压缩车间缺少气囊泄露的报警设施；
（2）充装车间缺少测定氧气瓶充装温度的指示装置；
（3）气瓶充装岗位测定气瓶余压用氧压表量程为25MPa,量程过大，不易观察读数；
（4）化验室的氧含量分析仪的铜丝与药典规定的直径和形状不一致。
（5）QC化验室半自动分析天平显示屏损坏，无法读取数据；
6.设备的维护和维修存在如下不足，如：
（1）未制订设备的预防性维修计划和操作规程；（第80条）
（2）设备预防性维修保养计划无具体维护保养项目；（第80条）（3）维护和维修未记录，如：对液氧泵维修保养未做记录；汇流排维护保养记录、汽化器维护保养记录中无维护保养措施及维护保养效果记录；未对定期检测的钢瓶进行汇总记录；2015年1月31日，更换制氧主要生产设备空压机滤芯、滤布，未填写更换维修记录；（第80条）
（4）氧含量测定的玻璃转子流量计无维修维护记录。（医用氧附录第14条）
7.未建立impulse xp氧气检测器使用的操作规程。（第82条）
8.空瓶检验岗位操作规程（编号：sop-sc-004-01）未规定钢瓶清洗溶剂，未规定定期更换消毒剂。（第84条）
9.未建立设备仪器的使用、维护、清洁记录，如：（第86条）
（1）未建立液氧储罐和低温液体泵使用记录；
（2）化验室氧含量测定装置无维修、维护清洁记录；
（3）用于氧含量检测的氨-氯化铵溶液，饱和氯化铵溶液每周更换一次无更换记录；
（4）万分之一分析天平无使用、维修保养记录；
（5）液氧生产线化验室电子台秤未建立使用日志。
10.设备仪器使用记录缺少运行时间、产品名称批号信息，如：（第86条）
（1）低温液氧泵、汽化器、充装排等生产设备运行记录无运行的起止时间；
（2）医用氧充装化验室的湿式气体流量计的使用日志未记录检验的医用氧批号；
（3）天平使用记录缺少产品名称、批号等信息；
（4）用于氧含量测定中的玻璃转子流量计、氧分析仪使用记录未记录检测的医用氧批号。
11.生产设备无明显标识，如：（第87条）
（1）气瓶干燥机无明显状态标示；
（2）20131215批医用氧充装岗位无生产状态标识。
12.医用氧容器无明显标识，无安全标识，无编号，如：（医用氧附录第17条）
（1）个别氧气瓶外表面未注明医用氧标识；
（2）空瓶合格区存放的编号3830气瓶和充装区正在充装的编号3825气瓶瓶身只标识氧，其他标识医用氧；
（3）液氧储罐和气瓶没有安全效期标识；
（4）医用氧与工业氧的气瓶以气瓶编号方式区分，易造成混充；
（5）无医用氧槽车和工业氧槽车的区分措施和规定。
13.管道未标明容物名称和流向，如：（第89条）
（1）空分设备的主要管路和充装的输送管路无容物及流向标识；
（2）专用的医用氧液氧储罐连接的室外医用氧输送管路未按规定涂色标和流向；
（3）液氧储罐回气管道、液氧管道无流向及容物标识。
14.仪器仪表未进行校验或无校验标识，如：
（1）化验室使用的温湿度表未进行校验；（第90条）
（2）部分精密玻璃容器如移液管未校准；（第91条）
（3）液氧低温绝热贮罐液位显示计未进行校准；玻璃转子流量计未进行检定或校验；FA214A电子天平、移液管未进行校验。（医用氧附录第13条）
（4）检验用流量计及0.5ml刻度吸管无校准证书和校准标识；车间气体置换、充装、余压监测压力表无校准标识。（第93条）
15.质检室使用的外购纯化水存放于普通塑料桶中，不能有效防止微生物的滋生。（第99条）
16.清洗气瓶用水为自备井水，未进行检验。（100条）
三、物料与产品（共6条）
1.未建立物料的接受、贮存、发放操作规程，物料贮存的货位管理不完善，如：（第103条）
（1）未建立液氧及气瓶等物料的接受、贮存、发放操作规程；
（2）成品合格区货位卡为多批号产品同时填写并发放，不利分批管理；
（3）实瓶待检区存放的现场检查动态生产完毕的9个气瓶，现场无产品货位卡；成品一区存放的6瓶医用氧，未设置货位卡。
2.未建立物料的接收和使用记录，未在外包装注明规定信息，如：（第106条）
（1）未建立液态氧接收记录；
（2）无消毒液使用记录；
（3）空瓶处理区消毒液储存桶未标明储存消毒液的名称、配制时
间和有效期等信息。
3.对购进的液氧进行检验，未定期检查液氧贮槽中乙炔含量。(第111条)
4.液氧储罐未标明状态、批号、有效期、数量，如：（第112条）
（1）液氧贮槽中的液氧缺少物料状态标识；
（2）液氧储罐无质量信息（如设定的批号、有效期等）；
（3）医用液氧贮槽中贮存的液氧未标注产品批号、数量。
5.标签更换版本后未及时销毁原印刷品。（第123条）
6.合格证、说明书无专区、专人存放管理。（第124条）
四、确认与验证（共8条）
1.未制定以文件形式说明再验证工作的关键信息的2012年再验证总计划。（第145条）
2.未对气瓶余气置换进行验证或验证不完善，如：（第138条）
（1）医用氧（气态）工艺规程中规定在充装前用3MPa的氧气进行气瓶中余气的置换1次，工艺验证中未对其置换的效果进行验证。
（2）工艺验证报告缺少对充装管道置换5分钟后管道残存气体氧气含量测量记录；气瓶的处理和清洗验证对工艺要求的置换压力3兆帕条件下气体置换操作只进行了一次确认，数据的代表性不充分；
（3）《工艺验证报告*医用氧（气态）充装》中，对管道置换时间为5分钟的验证数据不全面，缺少管道体积和气态氧在管道流量等数据；
（4）生产工艺验证（YZ-GY-001-20141）对气瓶置换时间验证不完善，无法确认置换后气瓶是否合格。（第138条）
3.《充装气瓶处理、清洗验证方案和报告》验证的清洗方法为水洗，但公司文件没有水洗操作的SOP，公司实际对气瓶采用气体置换的方式进行清洁。（第138条）
4.设备验证的容不全，如：
（1）医用氧低压液氧泵验证的报告无操作关键要素的确认数据；（第138条）
（2）CFL-20/0.785型低温液体储罐设备再确认报告中无储槽真空度监测数据。（第139条）
5.工艺验证容不全，如：（医用氧附录第22条）
（1）工艺再验证报告未体现液氧泵转速、预开机时间等参数；
（2）液氧泵预冷时间的验证数据未纳入验证报告中；
（3）《工艺验证方案.医用氧（气态）充装》医用氧充装工序验证中充装时间和液氧预冷时间未纳入验证报告。
6.验证方法有误，不能达到验证目的，如：（第140条）
（1）气瓶清洁验证中包含有3次置换效果验证，验证中置换次数为2至5次，超过3次的置换次数不能证明3次置换也能达到要求；
（2）QNG-1型气瓶部干燥机性能确认方案中热分布实验方法有误（所用方法为干燥箱热分布实验方法）。
7.液氧乙炔检验验证方案（编号：yz-jy-002-20131）乙炔检验方
法未对准确度作出规定。（第147条）
8.验证报告归档容不全，如：（第148条）
（1）充装设备及工艺验证数据归档不完整；
（2）充装设备安装和管路的清洗确认记录未纳入验证报告；
（3）《充装设备验证报告》未将验证批90瓶产品的实际充装压力和氧含量测定原始数据归档；
（4）《空分装置与空分生产操作规程验证》未将乙炔检测的图谱归档保存。
五、文件管理（共22条）
1.未制定实验用蒸馏水（外购奥桓商贸）验收控标准，液氧低温贮槽维护保养规程。（第150条）
2.操作规程规定不全面，如：（第150条）
（1）钢瓶处理和清理操作规程（WY/SOP-WS005-01）未规定钢瓶清洗的具体方法，如遗留标签的擦除、清洗等；
（2）《医用氧检验标准操作规程》（文件编码：SOP-ZK-201-03）中未对A吸收瓶-铜丝节、氨-氯化铵溶液使用及更换的方法进行规定；
（3）《充装岗位标准操作规程》（文件编码：SOP-SC-004-01）中未规定检漏的具体操作步骤；
（4）瓶处理岗位标准操作规程（编号：SOP-SC-003-01）缺少对空瓶壁光洁度的检查容，仅有“用手摇晃气瓶，凭手感判断有无积水或重物撞击壁”。
3.操作规程、工艺规程规定错误或不一致，如：（第150条）
（1）变更管理规程（SMP-ZL-019-00）规定了对辅料变更的管理；
（2）产品质量回顾分析管理规程规定了对工艺用水质量回顾，以及中间体、成品和包材收率及物料平衡状况的回顾；
（3）《空瓶清洗、消毒标准操作程序》规定使用饮用水对气瓶进行外壁冲洗或擦洗，实际没有清洗环节；
（4）《医用氧气生产工艺规程》和《产品年度质量回顾分析报告》对充装压力规定不一致。
4.企业文件标准化管理规程（编号：WJ-SMP01001B）未明确建立系统设计文件的操作规程。（第151条）
5.文件和记录的发放无记录，发放记录无编号，如：（第153条）
（1）企业工艺规程无发放记录；
（2）未建立空白批生产记录、批检验记录的发放记录，现场检查时医用氧（气态）有2份空白生产记录和3份成品检验记录；
（3）2014年版文件的发放记录无文件编号。
6.企业2013年各部门的质量目标无起草人、审核人及批准人签字；《化验室试剂、试液管理制度》没有起草人签名。（第154条）
7.文件的文字不正确、不确切，如：（第155条）
（1）化验室存放的《医用氧成品质量标准》与质量管理文件中收录的《医用氧成品质量标准》文件编号不统一；
（2）空瓶检验岗位标准操作规程（SOP-SC-004-01）对无剩余压
力或剩余压力不达要求的待充装空瓶的处理规定不明确；
（3）《各部门质量管理职责》对质量受权人的书写将“质量受权人”误写为“质量授权人”；
（4）医用氧生产工艺规程和医用氧灌装工序标准操作规程中均未对医用氧充装完成后的泄压操作进行描述(实际为每排充装必须使用一个充装瓶进行泄压后才能卸去管)。
8.发放生产技术科的《医用氧检验标准操作规程》页码缺少第三页，《文件发放记录》中未将发至生产车间和化验室的SOP列入分发管理。（第157条）
9.文件未定期审核、修订，无防止旧版文件误用的有效措施，如：（第158条）
（1）未按GMP(2010年修订)要求建立OOS管理制度；
（2）《成品取样登记表》未按照新版医用氧附录进行修订；
（3）《液态氧原料质量标准》执行依据为《中国药典》（2005年版），实际执行《中国药典》（2010年版），未按《中国药典》版本升级进行文件修订，无液氧供应商、贮存条件、有效期或复验期等容；
（4）质量管理文件记录中已经作废的2009年版没有收回和处理记录；
（5）《医用氧生产工艺规程》有三个不同版本。
10.记录容不全，无法确保可追溯，如：（159条）
（1）氨制硝酸银溶液配制记录中未记录滴加氨试液的过程和最终
处理方法；
（2）批生产记录不完整，未记录低温液氧泵参数；
（3）气瓶使用前处理和清洗记录中对预处理钢瓶未记录清洗处理的原因（如新购、污染等）和气瓶规格等信息。
11.记录更改未签注，如：（第161条）
（1）医用氧批生产记录充装压力在原记录数据上更改，无签名；
（2）医用氧气瓶清洗消毒记录修改处未签字确认。
12.液态氧质量标准缺少物料代码、经批准的供应商、取样、检验方法或相关操作规程的编号。（第165条）
13.医用氧工艺规程容不全，如：（第170条）
（1）医用氧工艺规程中未明确汽化时的压力参数、缺少高压低温液体泵电机转数参数；
（2）医用氧（气态）产品生产工艺规程未规定不同温度下充装压力的数值；
（3）医用氧生产工艺标准操作规程未规定置换的时间和压力。
14.医用氧（气态）批生产记录中“氧气含量在线监测记录”未依据《产品生产过程在线监测管理规定》（编号：SMP-ZLKZ003(B)）记录。（第172条）
15.批生产记录发放未按照操作规程执行并记录，如：（第173条）
（1）批生产记录的复制和发放未按照操作规程进行控制和记录；
（2）医用氧车间充装岗位存放有多份空白《医用氧充装记录》（文件编码：SOR-MF-12-00）；
（3）医用氧生产的批生产记录及批检验记录未受控发放。
16.操作人员未在每项操作时及时记录，如：（第174条）
（1）灌装的20121203批医用氧未及时记录充装起始时间；
（2）医用氧气体充装过程中，清洁消毒、置换工序操作已完成，操作人员未及时填写生产。
17.批生产记录容未包括产品批号数量、操作人签名、清洗操作、工艺参数、物料平衡等容，如：（第175条）
（1）医用氧（气态）（批号：20151231）批生产记录未记录液氧的批号及数量；
（2）批生产记录（20130703）充装工序无操作人员签字，未区分两列汇流排的具体编号；
（3）氧（120501批）批生产记录中未体现氧置换及空瓶的清洗过程；未在批生产记录中计算物料平衡；
（4）医用氧（批号2015102633）批生产记录中，缺少高压低温液体泵的运行参数（开机时间、电机转速等）等容。
18.操作规程未编号，无生效日期等，如理化分析室医用氧检验操作程序。（第181条）
19.部分文件缺少文件受控编号，如：成品检验原始记录。（第182条）
20.未建立FA2014型电子天平的清洁、维护、保养操作规程。（第183条）
21.气瓶充装记录未包括生产指令、充装时间、质量检验结果、操作、工艺参数、偏差等容，如：（医用氧附录第19条）
（1）正在生产的产品氧（批号151203337A）未见批生产指令，批生产记录中气瓶充装前无余压检查过程的记录；
（2）动态生产医用氧（20151103批）批生产记录未及时记录充装起始时间等；
（3）氧（批号150403）批生产记录缺少充装前医用氧的质量检验报告；
（4）医用氧（批号20151027）批生产记录气瓶置换工序，未记录气瓶置换时置换的开始与结束时间、置换压力数值、低温液体泵的转速数值等参数；
（5）动态批（批号20150709）生产记录未及时记录汽化器结霜情况及停泵时间；
（6）医用氧（批号：20151003）批生产记录中未记录空瓶消毒所用消毒剂0.5%过氧乙酸溶液的配制批号和管道吹扫的时间；
（7）批生产记录中未对气瓶是否充装进行确认并记录；
（8）企业批生产记录（生产批号：20151003）未附有生产过程偏差的描述及处理记录。
22.气瓶档案管理不足，如：（医用氧附录第21条）
（1）未建立自有气瓶档案；
（2）企业建立的气瓶质量档案容未涉及气瓶购进、使用时间；未建立气瓶报废处理记录；（医用氧附录第21条）
（3）气瓶档案不能涵盖所有气瓶信息，气瓶使用登记表中共有246个气瓶的信息，无部分气瓶（编号：045、046、047、048）档案信息。
六、生产管理（共8条）
1.生产操作与工艺规程规定不一致，如：（第184条）
（1）《医用氧（气态）生产工艺规程》规定管道置换5分钟，实际生产中为3分钟，液氧泵预冷无记录；
（2）充装岗位SOP中规定检漏在充装过程压力为5MPa和10MPa 时进行检漏，实际为充装完成后在检漏区进行检漏，与文件规定不符；
（3）气瓶使用前的清洁、消毒处理未按照工艺规程进行。
2.《生产批号管理制度》规定批号编制方式为“年+次数”，实际批号编制方式为8位数的生产日期。（186条）；
3.生产设备无状态标识，如：（第191条）
（1）医用氧充装工序无生产状态标识；
（2）医用氧充装间动态生产期间（批号20150730）未贴签标识生产的产品名称、规格、批号等。
4.气瓶外部编码标识不清晰。（第192条）
5.避免交叉污染的措施不足，如：
（1）连接液氧槽车与液氧罐的软管存放时未对两端开口采取保护措施；（第197条）
（2）医用氧低温液体贮槽加液口无防止污染的设施；（第197条）（3）6#、7#号制氧机组液态氧低温贮罐软管装接头为开放式，未密封保管；（医用氧附录第23条）
（4）液氧低温绝热贮罐（编号：SB-001、SB-006）液氧入口无防止污染措施；（医用氧附录第23条）
（5）液氧充装和转移操作未制订防止污染的措施。（医用氧附录第23条）
6.生产中间控制不足，如：（第200条）
（1）20131215批医用氧充装时未按规定进行在线检测；
（2）批号20150730的医用氧充装期间在线监测仪表数据显示为99.47%，低于99.5%，生产人员未及时发现。
7.医用氧合格标签由质检部人员加贴，未建立标签接收、发放、使用台账。（第216条）
8.医用氧充装生产过程不符合规定，如：（医用氧附录第24条）
（1）医用气体钢瓶（瓶号：282408、084005）未能提供检验合格证明；
（2）气瓶抽真空装置无压力显示装置；
（3）企业未规定回收气瓶确认为自有气瓶的程序，确认记录中未记录钢印编号，只记录企业部编号；
（4）重复使用的气瓶充装前进行了余压检测，但未对剩余气体进行全检；
（5）医用氧充装前，未对重复使用的气瓶剩余气体进行置换；
（6）气瓶充装检漏合格后未对气瓶嘴进行密封；
（7）医用氧充装检漏合格后未及时对瓶嘴进行密封；
（8）充装前气瓶检查中未记录每个气瓶的检验日期、气瓶余压；
（9）动态生产的医用氧（气态）（批号：20160121）充装过程中的个别气瓶上残留与本批产品无关的标签；
（10）企业对气瓶外表消毒所用84消毒液易腐蚀气瓶；
（11）企业医用氧充装的气瓶充装前检查对确认是否为自有气瓶的步骤安排在检查气瓶余压和清洁气瓶步骤之后；
（12）《气瓶处理和清洗验证》中无新购气瓶的壁清洗、处理容。
七、质量保证（共19条）
1.企业未建立液态氧等原辅料批准放行的操作规程。（第228条）
2.医用氧含量测定装置与药典规定不符，未进行变更控制。（第240条）
3.未建立变更控制操作规程或容不全，如：（第241条）
（1）未建立变更控制操作规程；
（2）变更管理制度中缺少原料、包装材料、质量标准容的描述；
（3）变更管理制度变更分类不明确。
4.偏差处理管理规定（编号：SMP-QC-008-01）偏差分类不明确；偏差处理台账未编号受控管理。（第248条）
5.重复使用的气瓶不经置换时未评估其对产品质量的潜在影响，无记录，没有采取预防措施防止类似偏差的再次发生。（第249条）
6.偏差未按照偏差处理程序处理，如（第250条）
（1）20131001批生产记录中的充装时间为24分钟，与工艺规程中规定的≧30分钟不符，未按偏差进行报告和处理；
（2）20140502批成品氧气实测钢瓶压力为11MPa,与钢瓶标签标示不符(≧12.5 MPa)；
（3）核对液氧消耗量与实际充装瓶数，悬殊较大，未进行偏差调查；
（4）医用氧（气态）生产工艺规程（sop-sc-006-02）规定液氧泵转速600rmp，动态生产时转速达到800rmp，对此偏差未进行调查；
（5）企业对气瓶瓶嘴未进行密封的情况，无记录、未报告；
（6）动态生产的20151017批医用氧，空瓶处理记录中未记录充装区正在充装的编号3825气瓶处理记录，未按偏差程序进行处理。
7.编号为PC-2015-001偏差的纠正预防措施记录中缺少人员培训情况及对培训有效性的评估。（第253条）
9.质量管理部门未对液氧供应商进行审计。(第255条)
10.无新购进钢瓶供应商市河东区永安金属焊割气厂的供货质量协议。（第262条）