药理评价

5、剂量要求




药效指在人体所能接受的剂量下药物所 产生的作用。 评价重要是：在整体条件下，在接近治 疗剂量时所出现的药效。 一般：体外试验测出ED50，整体试验至 少有三个剂量组，反应量效关系 剂量提高有一定限度，但有时可区别对 待。



药物作用并不是越强越好，高效低毒的 药物才是理想的药物。 因此，必须结合急性毒性试验测出LD50 来考虑。 C.I.治疗指数

2、模型的建立
一般以整体动物为好 离体器官也可，只要特异性好，能 反映药理学本质即可 在试管中也可评选药理作用 但基本反应性质必须与整体情况一 致

2、模型的建立
与人体反应相近的动物模型 根据人体发病机制建立 利用体外模型时，需反复探讨模型 本身的基础 一个药效评价一般需要几个模型进 行实验，且不同阶段反复进行
• 由遗传因素决定的 • 纯系动物的推广

时辰药理学
–研究生物体的昼夜节律对药物作用或 体内过程的影响的药理学分支。 –因昼夜节律，引起药动学、药效学及 毒性的周期性改变。
动物选择归纳


与人在生物学上更近的动物，解剖、生 理机能相似 动物年龄、性别、遗传、营养、环境等 一般选用清洁级动物，特殊选SPF。
二、有关问题
新药研究及评审中常见的问题：
1、动物选择
一般为品系清楚、成年健康、雌雄 各半、符合实验动物的管理要求、 且对药效学反映敏感的动物 特殊的药效学实验

–抗癌药用有免疫缺陷的动物：裸鼠

动物预筛：
–在一定药理反应指标内的动物，随机分组

年龄选择 性别选择 种属异同性
–人与动物 –动物之间：目前多采用“专家式”动物 –品系之间：
6、实验设计

随机
–防止抽样误差
对照
–防止系统误差 –药效学试验要6-7个组

重复
–防止偶然性
7、统计处理

试验前设计及资料处理
8、给药途径

与推荐的临床给药途径一致 动物很难办到时，采用他法
9、客观总结


主要药效学试验完成以后对其有效性、 作用强度、与临床拟用量的关系、与阳 性药的作用效果的比较、可能的毒副作 用等做出回答。 药物相互作用对实验结果的影响

（一）主要药效学研究

药效评价目的
–发现新药：暴露有效药 –评选新药：根据优缺点，择优录用

药效评价任务
–评价主要药效作用 –即预期用于临床预防、诊断和治疗的 药理作用
疗效评价
一个新药必须有一定药效 药效超过老药 补充老药的某些不足 （如理化性质，毒副反应） 具有明显优点的新制剂 同老药比较无明显优点，不应投产

注意问题
1、致模剂
根据药理作用、作用机制、动物敏 感性、及给药途径综合考虑 化学品、药物、菌液、病毒、瘤细 胞、寄生虫、理化刺激、手术结扎 或器官摘除等。 模型成功与否、程度大小与致模剂 有关

2、模型动物用麻醉剂的选 择

选用对药效学影响小或无影响的麻 醉剂
3、药物作用机制不同选用不同的动物 模型 4、影响致模的其他因素
–致模剂的选择、剂量大小、给药途径、 时间的确定、手术方案等 –周围环境、温湿度等
3、检测指标
指标应反映主要药效作用的药理本 质 指标要客观

–能定量或半定量

指标灵敏
–假阳性、假阴性
指标限度
4、测试方法
体内、体外两种以上试验方法，其 中一种必是整体正常或模型动物 I类新药还必须有两种动物以上试验 方法 测试方法：反应灵敏、误差小、专 属性强、指标客观。
2、模型的建立

选用合适的动物病理模型
–能反映临床疾病的病理生理过程，能 反映药理作用本质
一般选用与人体解剖、生理反应和 机能类似的动物 不同动物模型选用不同的动物

模型的建立的三种情况：
动物模型的治疗结果与人体试用结 果基本相同 无适合的模型或不大好建立，可采 用一些间接指标 有些疾病模型动物迄今无法建立

二、内容与要求
神经系统 心血管系统 呼吸系统 其他
三、有关问题


ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ

目的不明 动物选择不当 给药途径不当 麻醉药选择不合理 方法选择要考虑 内容不宜过多 忽略空白对照
（三）作用机制的研究
目的 方法 有关问题

新药临床前药理学评价
新药?
是指我国未上市销售的药品。 已生产的药品改变剂型、改变给 药途径、增加新的适应证或制成 新的复方制剂，也按新药管理。
新药临床前药理学评价
是新药评价的核心内容 为新药申报临床提供可靠的实验
药理学资料 为临床应用范围提供实验依据
临床前药理学评价内容
主要药效学 一般药理学 药代动力学 药理作用机制研究
临床前药理学评价的意义

为临床用药方案的设计，用药个体 化提供依据
–药效学和一般药理学 –药动学

为寻找新药和开发新药提供重要线 索-药物作用机制研究
临床前药理学评价的要求
课题负责人、研究人员、实验者。 受试药物结构稳定，符合质量标准 实验动物符合国家科委要求 仪器、设备符合要求 实验设计遵循规律 实验记录客观，准确，标准统一 实验结果应经统计学处理
一、总的要求
按“新药药效学研究技术指导原则”进行， 共分20类，98个品种 方法
–体内、体外两种以上试验方法，其中一种必 是整体正常或模型动物 –实验模型反映药理作用本质 指标：客观、可定量或半定量；反映药效作用 的药理本质 剂量：量效关系（ED50或有效剂量范围）


给药方法：临床给药方法 对照：空白或阳性对照
10、关于复方研究
增强药效、减少毒副反应、降低用量 改善有效时间或其他方面。 药物优选 最佳配比 量-效关系 拆方分析
10、关于复方研究
时效关系 药代影响 毒性影响 药学影响 综合定方

（二）一般药理学研究
主要药效作用以外广泛的作用研
究
一、目的意义
了解新药的全面的药理作用 有助于探索新药的作用机制 有助于发现新用途 补充毒性观察不足，为长毒的实验 设计提供参考