CBP在危重病中的运用(何新华)

连续性血液净化在危重症的应用
何新华
首都医科大学急诊医学系首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科
连续性血液净化(continuous blood purification，CBP)是指所有连续、缓慢清除水分和溶质的治疗方式的总称。

1995年，在美国圣地亚哥召开的第一届国际连续性肾脏替代治疗会议将这一技术命名为连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)，CRRT 的定义是采用每天连续24h或接近24h的一种连续性血液净化疗法以替代受损肾脏功能。

近年来，CRRT技术日趋成熟，临床疗效评价日益肯定，其临床应用范围远远超过了肾脏替代治疗领域，已经扩展到各种临床上常见危重病的急救，已超出肾脏替代治疗的局限性，CRRT这一名词似乎尚不能完全概括此项技术的实际内容，目前多数学者认为将CRRT系列技术改为“CBP”更符合临床实际内容，更有利于这一技术的发展。

2005年，国内专家共识，将CRRT正式更名为连续性血液净化（CBP），由此，CBP涵盖了原有CRRT包括的CVVH、CVVHD、SCUF、HVHF等治疗模式外，还包括了血浆置换（PE）、血浆分离吸附（CPFA）、体外肺膜（ECMO）、分子吸附循环系统（MARS）、血液灌流（HP）等等。

CBP作为一种新技术，在重症急性肾功能衰竭（acute renal failure，ARF）、全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、多脏器功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)和重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）等危重病的救治中已经和正在发挥其独特的优势，是抢救危重病患者的主要措施之一。

更有作者提出了“体外循环治疗技术”（extracorporeal therapies）的命名。

它与机械通气和全胃肠外营养（TPN）同样重要，是近年来重症监护病房（intensive care unit,ICU）治疗中最重要的进展之一。

一、CBP工作原理
弥散、对流、吸附是血液净化工作的主要原理。

（一）弥散（Diffusion）
指经由半透膜两侧的血液及透析液中的分子，在限定的空间内自由扩散，以达到相同的浓度，最终，分子由高浓度一侧转运至低浓度一侧，主要驱动力是浓度差。

这种清除率与分子大小、膜孔通透性及透析膜两侧物质浓度差有关。

对血液中的小分子溶质如BUN、Scr、及Ua等清除效果好，而对大分子溶质如细胞因子清除效果差。

应用于透析（Dialysis）中。

（二）对流（Convection）
指在跨膜压（TMP）的作用下，液体从压力高的一侧通过半透膜向压力低的一侧移动，液体中的溶质也随之通过半透膜。

人的肾小球以对流清除溶质和水分。

应用于血液滤过（Hemofiltration）中。

由于高通量透析膜的使用，血液滤过方式对小分子溶质的清除已经达到满意水平，绝不逊色于透析方式，而滤过方式中对中、大分子溶质的清除效果，则是透析方式所无法比拟的，同时血液滤过为等渗性脱水，血液动力学稳定，因而，临床中多使用血液滤过模式，即CVVH。

（三）吸附（Adsorption）
溶质吸附在滤器膜的表面、或滤器中的活性炭及吸附树脂上，从而达到清除的效果。

吸附只对某些溶质才起作用，且与溶质浓度关系不大，而与溶质与膜的化学亲和力及膜的吸附面积有关。

主要应用在血液灌流模式中。

二、CBP特点
（一）血流动力学稳定
CBP是连续、缓慢、等渗的清除水分和溶质，能不断地调节液体平衡，可以清除更多的液体量，更符合生理状况，等渗的超滤有利于血浆再充盈、肾素血管紧张素系统稳定、细胞外液渗透压稳定，因此能较好地维持血流动力学稳定。

目前，很多报道均认为CBP在ICU重症ARF患者的治疗中有良好的安全性和耐受性，特别是在那些IHD治疗中易出现低血压和心功能不稳定患者，更适用CBP治疗。

（二）溶质清除率高
CBP时溶质清除率高，尿素清除率>30L/d（20ml/min），而IHD很难达到，并且CBP清除中﹑大分子溶质优于IHD。

CBP能更多地清除小分子物质，清除小分子溶质时无失衡现象，能更好地控制氮质血症，有利于危重患者的治疗。

（三）清除炎症介质
目前大量研究显示，CBP可通过对流和吸附方式清除大量中分子的炎性介质，特别是在高
容量血液滤过的情况下。

大分子物质如白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、多肽、白介素-6（IL-6）和β2-M的清除主要依靠高通量透析器的吸附作用。

（四）利于营养支持
CBP不仅为营养支持准备了“空间”，同时控制了代谢产物的水平、代谢性酸中毒和血磷，这些为营养支持治疗及静脉用药提供了充足的保障。

在CAVHD治疗时，透析液流量1L/h，氨基酸丢失量为12g/24h，CAVH和CVVH时为3.0～8.9g/24h；如果患者摄入足量的氨基酸，则CBP治疗中氨基酸的丢失对预后不会造成不良影响，在常规营养情况下就能达到正氮平衡。

三、CBP治疗剂量
（一）替代肾脏治疗的剂量
替代肾脏的剂量主要适用于纠正氮质血症。

超滤率为20～35ml/h·kg体重，相当于传统剂量。

（二）治疗脓毒症的剂量
通过对流及吸附清除在脓毒症和MODS中起重要致病作用的炎症介质。

超滤率超过42.8ml/h·kg，或者超滤率超过60L/d是大剂量。

四、CBP的应用
（一）肾脏疾病：主要应用于复杂性急性肾功能衰竭，
复杂性急性肾功能衰竭（ARF）患者多合并心血管功能衰竭和脑水肿。

CBP可缓慢和等渗性去除液体，在休克和严重液体超负荷状态下，即使去除大量液体，仍能保持血流动力学的稳定，使末梢血管阻力和心输出量增加，改善心血管功能，并且溶质清除率高、营养改善好并能清除细胞因子。

许多研究证实，早期或预防性CBP能更好地控制水电解质酸碱平衡，促进肾功能恢复，改善复杂性ARF患者的预后。

目前对重症ARF患者，CBP治疗的适应征及开始治疗的时机尚无统一认识。

终末期肾脏疾病（ESRD）患者通常出现下列情况时，即开始CBP治疗：对利尿剂拮抗的水负荷增加；内科治疗无效的高钾血症；重度代谢性酸中毒；尿毒症并发症。

这种标准对病情稳定的患者可能是合理的，但是对于重症ARF患者则十分危险，因为，我们没有理由去等待这些重症患者病情进展至危及生命时才开始CBP治疗。

目前临床上对于重症ARF患者出现下列情况时即开始CBP治疗：少尿（尿量＜200ml/12h）；无尿（尿量＜50ml/12h）；高钾血症（K+＞6.5mmol/L）；中毒酸中毒（pH＜7.1）；氮质血症（BNU＞30mmol/L）；器官水肿（尤其是肺水肿）；尿毒症脑病；尿毒症心包炎；尿毒症神经病变/心肌病变；重度低钠/高钠血症（Na+＜115mmol/L或＞160mmol/L）；高热；药物（CBP 可清除的药物）过量。

符合以上一项就应开始CBP治疗；符合其中二项就应立即强制性CBP 治疗；同时存在多项异常，及时未达到以上极限值，也应该开始CBP治疗。

（二）非肾脏疾病
1、SIRS/MODS：炎性介质是导致全身炎性反应综合征（SIRS）的危险因素，SIRS是发生多器官功能障碍综合征（MODS）的基础，SIRS贯穿始终，SIRS到MODS是动态变化过程。

近年来，已证实CBP能清除大量中分子炎性介质。

CBP治疗不应局限于某个阶段，力求早期治疗，有效干预SIRS，通过调控炎症反应阻断其发展，可能是防治MODS的关键。

目前多数学者建议早期应用CBP清除炎性介质和维持体液平衡，对SIRS、MODS、脓毒症、严重创伤、烧伤等疾病的病理生理产生影响，从而扩大了CBP临床应用范围。

CBP在SIRS/MODS运用，除了控制患者的液体平衡、氮质血症和水、电解质、酸碱平衡之外，还可能纠正脓毒症导致的炎性介质内稳态的紊乱，如清除大量释放的补体成分、花生四烯酸代谢产物和细胞因子等，改善血流动力学和器官功能，具体如下：
清除促炎和抗炎性介质和血管活性物质；激活白细胞和前炎性反应；消耗血小板；降低血液温度，治疗发热；抗凝可能起到抗炎作用；减轻组织水肿，改善供氧和器官功能；清除乳酸；补充置换液的作用和纠正代谢性酸中毒。

2、ARDS：临床上ARDS多为MODS的肺部表现，CBP可清除炎性介质减轻由此引起的肺损伤，超滤体内过多水分以减少血管外肺水（EVLW）也是治疗ARDS的一种机制。

CBP 治疗ARDS的可能作用机制为：①通过高容量血液滤过有效清除血循环中的炎性介质，进而改善机体尤其是肺部的炎症反应，毛细血管通透性改善，肺间质水肿减轻，使肺换气功能改善；②周围水肿减轻，外周组织及重要脏器的氧摄取提高：③持续、稳定地调控水、电解质、酸碱平衡维持机体内环境的稳定；④为营养及代谢支持创造条件。

今年的多组实验也证实血液净化治疗对ARDS有改善作用。

3、充血性心衰：治疗顽固性CHF需要打断神经激素（如交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统等）不适当激活引起的血流动力学恶性循环，最常用利尿剂、血管舒张剂及α-受体阻断剂。

有些患者对以上治疗效果不好，为排除体内过多钠水，可采用CBP。

连续性超滤通过对流运转机制，缓慢、等渗的清除血浆中的水和溶质，从而消除水钠潴留，减少有
效循环血量，降低心室前负荷，使心肌张力下降，从而改善心脏功能。

连续性血液滤过在超滤的基础上，通过补充置换液，更有效地清除中、小分子溶质，并能清除细胞因子和神经体液介质，终止心功能不全的恶心循环。

尤其是SCUF，持续性的脱水治疗，对患者的血流动力学影响小，使患者能够平稳的度过心衰的发作期。

近年来慢性心衰的治疗指导中已把CBP 做为一种辅助手段以赢得宝贵时间等待心脏移植。

4、挤压综合征：也称作横纹肌溶解综合征。

地震中的挤压伤，以及常见的高强度的体育运动等造成的横纹肌溶解造成肾脏功能损害。

主要由于组织中大量肌球蛋白释放，对肾小管造成损伤，出现肾性肾功能不全。

肌球蛋白分子量18,800Da，适于对流模式清除，同时选择高通量滤器以最大限度清除血浆中的肌球蛋白。

在挤压伤及其他可引起横纹肌溶解释放肌球蛋白到循环的疾病中CBP可用来预防和治疗ARF。

另外，挤压综合征也可以引起休克、高磷血症、高尿酸血症、代谢性酸中毒等内环境的紊乱。

而且创伤也可引起SIRS，早期行CBP 可纠正内环境紊乱，清除炎性介质，阻延MODS发生。

5、重症急性胰腺炎：重症急性胰腺炎的发生主要与胰蛋白酶的活化、胰腺组织自身消化等有关。

氧自由基、血小板活化因子（PAF）、前列腺素、白三烯等炎性介质在胰腺组织的损伤过程中起着重要的介导作用。

这些炎性介质进入血液，激活中性粒细胞与巨噬细胞等进一步释放大量炎性介质，造成远端脏器的损伤，如肺、肾、心血管等功能障碍。

所以采用CBP 清除有关炎性介质，也许能减轻或阻止其对组织、脏器的损伤，此外，重症急性胰腺炎的电解质紊乱是最常见的并发症，尤其是严重的低钙血症是重症急性胰腺炎患者预后不良的指标。

诊断重症急性胰腺炎后，应早期应用CBP进行干预，持续、稳定地调控水、电解质、酸碱平衡维持机体内环境的稳定，对于预后的改善是有帮助的。

6、脑水肿：心肺复苏术后，重症颅脑外伤、脑外伤手术患者发生肾功能不全时，常伴有脑水肿，在脑水肿时行IHD治疗有致命性的危险，可导致脑水肿加重、颅内压升高、脑血流灌注压下降，甚至发生脑疝和死亡。

因此，对于有脑水肿或具有脑水肿高危因素的患者，IHD 是绝对禁忌症。

而CBP可维持脑灌注压，不会引起颅内压升高，患者能够耐受。

尤其是心肺复苏术后，CBP治疗可以有效的控制患者体温，可以作为亚冬眠治疗的辅助措施，有效的减少脑组织耗氧。

7、药物及毒物中毒：中毒时应尽快排出过量的药物及毒物，并注意对重要脏器的保护，当常规内科治疗效果不佳或伴有严重肝肾功能损害威胁生命时应及早行CBP。

血液灌流（HP），已经作为急诊中毒救治的首选治疗方法之一，尤其是有机磷农药中毒，急性安眠药物中毒。

CBP（CVVH）能够持续减低血药浓度，相对于IHD优点是可防止发生浓度反跳现象，可根据药物分子大小选择适宜CBP模式。

某些高通透滤器膜还有不同程度的吸附能力，可提高清除率。

8、肝功能不全肝功能衰竭期：血中氨、假性神经递质升高、支链氨基酸与芳香族氨基酸比例失调及脑血流自主调节能力受损。

CBP虽不能逆转肝脏病理变化，但能持续、缓慢地清除多种毒素，改变支链氨基酸与芳香族氨基酸比值，增加脑脊液中cAMP含量，改善脑内能量代谢，降低颅内压，从而改善患者神志。

尤其是分子吸附循环系统（MARS）对肝衰竭的患者进行肝脏功能替代治疗有非常理想的临床效果。

能够使患者安全度过危险期，等待肝脏移植。

包括肝脏移植后的初期回复，仍然需要MARS的临床支持。

9、对于乳酸酸中毒以及严重低钠血症等也可以辅助性使用CBP治疗。

（三）连续性血液净化的新技术
1、高容量血液滤过（high volume hemofiltration，HVHF）是在连续性静脉静脉血液滤过（CVVH）的基础上发展起来的，通过增加置换液的输入量进一步提高对大、中分子溶质的对流清除作用。

动物实验和临床研究均显示，HVHF与传统的CVVH治疗相比较，在感染性休克及多脏器功能障碍综合征（MODS）的治疗中，能明显地改善血流动力学状态，减少正性肌力药物的用量，同时能够清除可溶性炎症介质，下调炎症反应。

目前采用的HVHF有两种模式：（1）CVVH治疗，超滤率为3-6L/h，持续24h；（2）夜间性标准CVVH，日间超滤率增加为6L/h。

前者可以持续、稳定地清除水分及溶质，后者对于病情相对稳定的患者比较适应。

2、免疫吸附（immunoadsorption，IA）是最近一段时间才发展起来的新技术，用于治疗一些传统方法难以凑效的疾病。

IA是将抗原、抗体等具有特定物理化学亲和力的物质作为配基与载体结合，制成吸附柱，当全血或血浆通过吸附柱时，利用这些配基的特异性吸附性能，选择性或者特异性清除血液中的内源性致病因子，从而达到净化血液、缓解病情的目的。

目前国内外已有商用A蛋白-硅胶和A蛋白-琼脂糖免疫吸附柱上市，并有专用免疫吸附及其，有预制电脑程序，可连续自动冲洗监视系统，每次可治疗6000-9000ml血浆。

免疫吸附与血浆置换相比，在同样清除体内致病因子，临床适应症也基本相同的情况下，前者具有独特的优势：
（1）免疫吸附的选择性更强：A蛋白等吸附剂对血浆中的自身抗体、同种抗体及其免疫复合物的选择性较高，对凝血因子等正常血浆成分的影响较小，不影响同时进行药物治疗的疗效。

（2）单次治疗的清除率更高：单次免疫吸附清除的抗体量是血浆置换的2-3倍。

（3）免疫吸附无需补充置换液：避免了输入血浆（如病毒性肝炎、AIDS、过敏反应等）和白蛋白置换液（如出血倾向、感染等）相关并发症。

（4）免疫吸附更为经济：A蛋白吸附柱可重复使用，需要反复治疗的患者可多次使用，价格更加便宜。

3、配对血浆滤过吸附（couple plasma filtration adsorption，CPFA）也称连续性血浆滤过吸附（continuous plasma filtration adsorption，CPFA），是指全血先由血浆分离器分离出血浆，被吸附剂吸附后与血细胞混合，再经过第二个滤器的作用，清除多余的水分和小分子毒素。

CPFA通常用树脂为吸附剂，清除炎症介质和细胞因子等中、大分子物质。

4、内毒素吸附：血浆置换、活性炭血液灌流等非选择性血液净化技术，可非特异性清除内毒素，但效率较低，而一些选择性的血液净化技术，如一些带阳离子基团修饰的吸附剂（如多黏菌素B、聚乙烯酰胺、二乙烯二胺等），对内毒素具有较强的吸附能力，而且血液相容性好，在内毒素血症的治疗方面可能具有较大的潜能和临床意义。

内毒素的吸附清除技术有：多黏菌素B纤维柱（toraymyxin）；微粒解毒系统（MDS）；多黏菌素B亚克立微球；肝素诱导的体外脂蛋白、纤维蛋白原沉淀（HELP）；高亲和力白蛋白-聚甲基丙烯酸酯微粒吸附柱；Lixelle（β2-微球蛋白吸附柱）
五、注意事项
CBP作为一种侵入性的治疗，可引起血管通路相关的并发症。

CBP治疗超滤液中的抗生素浓度与血浆水平相近，表示水溶性抗生素丢失，这对重症感染或脓毒症患者来说十分危险，
应调整抗生素剂量，以达到有效血药浓度。

另外，CBP治疗过程中需要一定的抗凝，这在危重患者中有可能导致出血或血小板减少。

六、讨论
CBP对危重患者来说是一个基本的治疗工具，与机械通气和营养支持同样重要，当前，人们共同关注的问题是：①CBP疗效的评估，目前多数报道CBP治疗效果显著，但是相对于常规的透析治疗而言，CBP治疗的效果是否确切，也有负面报道，所以仍然需要大规模、多中心、前瞻性的临床验证，探索CBP对预后的影响；②严重全身性感染和感染性休克时炎性介质的代谢动力学，已知在严重全身性感染时，促炎介质和抗炎介质均大量、过度释放，导致器官功能障碍乃至患者最终死亡，血液净化不加区分地清除这些介质，故能同时清除炎性介质及其抑制物，是否影响炎性介质的生物活性；③血液净化的时机，如果血液净化能清除促炎介质，对于严重全身感染或感染性休克有治疗作用，那么应该是开始得越早越好，甚至在肾脏和其他器官功能发生障碍之前，以避免发生不可逆转性功能损害，由于适应症不断扩大，因此必须进一步加强基础研究，从整体器官、组织或分子水平证实CBP对危重患者病理生理的影响；④治疗剂量的选择，显然HVHF比CVVH能清除更多炎性介质，但其适合的置换液剂量应该是多少，是否有必要超过6L/h；⑤不同生物膜的影响，增加炎性介质清除量的另一途径是增大滤孔的孔径，膜的吸附也是炎性介质清除的重要途径，故有必要对各种膜的效能、价值和副作用进行比较。

七、展望
对目前已在临床应用的各种CBP治疗模式如CHFD、HVHF等的应用方式、操作要点、适应范围等进行规范；对各种技术的操作规程（如置换液剂量、疗程、抗凝、营养补充等）加以明确，使目前正在开展的技术，有更好的安全性和效果。

着力开展新的净化装置（如新型滤器，各种吸附装置，去脂装置，免疫吸附等）的研究；提高血液循环中各种分子的清除效率；寻找清除介质效率更高的方法。

对不同危重病的病情应用CBP救治的方案进行深入研究。

明确其适应征、治疗方法、技术、疗程、配伍用药、置换液剂量等，全面进行探讨。

进一步发掘CBP调节机体内稳态得见机制研究（包括免疫功能状态、内皮细胞功能、营养代谢支持影响等），并用于临床。

在现有救治危重病患者经验的基础上，发掘新的临床应用指征和新的治疗对象。

八、结束语
血液净化是经过多年临床实践和研究在危重症患者救治方面起到有效作用的利器，但是目前仍然没有得到广泛的推广，还需要广大医生对这项技术有进一步认识。

目前，针对血液净化的讨论仍在继续，是利、是弊仍没有定论，仍然需要大规模的临床试验来证实。

在危重症的救治方面血液净化作为一种有效的治疗手段，和营养支持，呼吸机应用一样，需要临床医生，尤其是从事急危重症的医生熟练掌握。