有机药物化学ppt-第八章前药和药物传输系统(黄家声)

前药设计的目的：克服药物在体内传输性质的缺陷，也就是克服药物到达作用 部位的"障碍"。因此，在进行前药设计之前首先要了解药物必须要克服哪些障 碍，这样才能有针对性地去设计前药。
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前药设计的目的和作用
(1) 提高药物的选择性（部位特异性），改变药物的物理化学性质， 原药经修饰后，可以达到提高药物对靶部位作用的选择性
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（二）增加脂溶性
ACE抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂）伊那普利拉(Enalaprilat)，极性太大， 影响吸收；
适用于治疗急进型或高血压危象需迅速降压者及稳定型心力衰竭者，尤适用于处
于昏迷状态及因各种原因不能口服给药的患者
伊那普利拉
伊那普利
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1. 醇、羧酸和类似的功能基 2. 胺类 3.磺酰胺类 4.羰基化合物
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Prodrug forms of various functional groups in drug substances Functional group COOH Prodrug form -COOR
（三）改善吸收和分布
皮肤的功能是保持体液和防止外源性物质 进入血液循环，因此用于皮肤的药物一般 都吸收较差，渗透性很弱；经过酯化或者
缩酮化后，变得有利于局部吸收。
氟氢松 醋酸氟氢松
二特戊酰肾上腺素能比肾上腺素更好
的穿过角膜， 角膜及眼部体液具有显著地酯酶活性 肾上腺素 二特戊酰肾上腺素
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O CNCH2OH R
N-Methylols
heterocyclic amine
O CNCHOCR2 RR O
N-Acyloxyalkyl derivatives
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二元前药实例：ຫໍສະໝຸດ Baidu（一）增加水溶性
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部位特异性大分子药物传递系统
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聚L-谷氨酸
侧链羧基
免疫球蛋白Ig
对苯二胺氮芥
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三元前药实例
二元前药可能因为前药键联的不 稳定性，或者过于稳定而无效， 因此设计三元前药，载体不再直 接与药物分子相连，而是经连接 基与药物分子相连
例：氨苄西林：极性大，口服吸 收率：40％。
简单的脂肪酸酯：无活性，但不 易水解。
双酯前药：匹氨西林口服吸收率： 98－99%。
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共前药实例
当两种具有协同作用的药物需要在同一时间到达同一部位时，可考虑使用共前药 方法：将两种具有协同作用的药物连接在一起，互作载体构成的二元或三元前药
P191 百浪多息
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磺胺
生物前体前药涉及的活化反应
一、质子激活：奥美拉唑
奥美拉唑对H+，K+，ATP酶的失活原理
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二、水解活化 三、消除活化 四、氧化活化 N-和O-去烷基化 氧化脱氨作用 N-氧化 S-氧化 芳香环羟化 五、还原活化 偶氮还原： 叠氮还原： 亚砜还原： 二硫化合物还原： 硝基还原；
Ethers Acyloxyalkyl ethers
SH
O SCR
Thioesters -Acyloxyalkyl thioethers Disulphides Ketals Imines Enol esters Oxazolidines
SCHOOCR R
S-S-R
COR OR
Ketones
C=NR
例：
非那西丁(R=CH2H3) 对乙酰氨基酚 (R=H)
O-去烷基化: 解热镇痛药非那西丁可以经O-去 烷基化代谢过程转变为对乙酰氨基酚，所以 也有生物活性。
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六、核苷酸活化：巯嘌呤
七、磷酸化活化：阿昔洛韦
八、硫酸化活化：米诺地尔 九、脱羧活化：多巴胺
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大分子载体系统
大分子支持剂：合成高分子、糖蛋白、脂蛋白、凝集素、激素、白蛋白、脂质 体、DNA、 抗体、细胞 大分子载体系统优点：部位特异性，免受生物降解，降低副作用 大分子载体系统缺点：口服用药不易吸收、大分子可能致免疫反应 传递途径：通过胞饮作用进入细胞内部—细胞膜内陷并用凹陷小腔容纳轭 合物，然后继续内陷并在胞内断裂形成小囊泡，最后溶入细胞质
RSO2N=C
R1 OR2
R
N-Sulphonyl imidates
SO2NH2
SO2N=C
OR
N-Sulphonyl imidates N-Alkoxymethyl derivatives N-Mannich bases
SO2NHCH2OR
NH-Acidic group
O CNHR
CNCH2NR1R2 O
Enamines N-Mannich bases N-Acyloxyalkoxycarbonyl derivatives
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N
N CHOCR R O
+
N-Acyloxyalkyl derivatives
R1COR2 O
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（六）降低毒性
阿司匹林
酯化阿司匹林 R= Alkyl R= CH2CONR1R2
阿司匹林有引起胃刺激和胃出血的副作用，由于胃粘膜细胞内的酸聚集引起的； 酯化后大幅降低胃溃疡副作用，且乙酸酯变得易被酶分解:
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（四）增强稳定性
R=R1=H
普耐洛尔，高血压治疗药物，口服制剂较静脉注射生物利用度低，
R=H R1=CO(CH2) 2CO2H 普耐洛尔琥珀酸单酯，阻止了其代谢产物R=H R1=O-葡萄糖 醛酸苷的形成，血药浓度提高8倍以上
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COOCR
O C N
S C N
Thiazolidines
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NH2
NHCR O NHCOR O
Amides Carbamates Imines
R N=C R
NHC=C NHCH2NCR RO NHCOCHOCR O O
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生物前体前药（ Bioprecursors prodrugs）
格哈德· 多马克（Domagk）
1895年10月30日出生于德国勃兰
登堡拉格，世界著名生物化学家，
因发现抗菌药百浪多息而获得
1939年诺贝尔医学和生物学奖。
双前药 前-前药 酶解 （靶位） 前药 酶（非酶）解 （特异性部位） 母体药物
p388
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3-毛果芸香碱双前药；2-毛果芸香碱单酯前药；1-毛果芸香碱
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COOCHOOCR R
Esters Acyloxyalkyl esters
-CONHR OH OOCR
Amides Esters Carbonate esters
OCOR O
OH OP OH O
Phosphate esters
OR
OCHOOCR R
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（五）部位特异性
酚丁，肠道杀菌剂，需直肠给药，乙酰化 后得到的前药可以口服，随后在作用部位 肠道内水解成酚丁 酚丁 乙酰酚丁 γ氨基丁酸，GABA，提高脑内神经抑制性递质，具有抗 惊厥作用，但极性太强，无法越过血脑屏障
普罗加胺，能通过血脑屏障
GABA+氨基烯酸甘油酯，提高了药物进入中枢的能 力，强度是氨己烯酸的300倍
(2) 改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程 (3) 延长药物作用时间 (4) 改善药物的吸收，提高生物利用度 (5) 降低毒副作用
(6) 提高药物的化学稳定性
(7) 可增加水溶性
(8) 消除特殊味道、气味及不适宜的制剂性质等多种目的
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双前药(double prodrug)或前-前药(pro-prodrug) 串联潜伏化（cascade latentiation）：即设计双前药或前-前药。 例如将在特异性部位裂解的前药，进一步潜伏化，改善其运输性 能，制成在体内能有效到达作用靶位的前药的前药。 一般思路是使体外足够稳定的双前药在体内先经酶解成前药，然 后经酶或非酶分解迅速释放出母体药物，从而发挥药效。
前药和药物传输系统
Jiasheng Huang (Jan-7-2016)
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前药的概念
前药的作用
前药的分类 前药的应用实例
前药（prodrug） ： 体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物 质而发挥药理作用的化合物
药物潜伏化（drug latentiation ） ：将有活性的化合物（原药）转化成非活性的化合物， 该化合物在体内经酶或化学作用转变成原药，而发挥原药的药理作用，这种非活性的 化合物的转化就是药物的潜伏化
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前药设计原理：改善药物分子(通常称为母药)在体内传输性质方面的缺陷，在母
药分子上通过化学修饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性的前
药。
前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反应脱去载体基团，释放出母
药而发挥治疗作用。
生物前体药物 (bioprecursors prodrugs)
定义：指化合物经代谢作用发生分子转变，生成活性化合物 或者被进一步代谢为活性药物的化合物。
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载体前药与生物前体药物的区别
特点 组成 亲脂性 活化反应 催化作用 载体前药 原药+载体（基团、片断或 其他载体） 变化较大 水解 化学作用或酶解 生物前体药物 原药结构改变，无 载体 变化较小 氧化、还原或其他 反应 只有酶催化
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二元前药 载体与药物连接
载体前药
三元前药 载体与药物通过 连接基连接 共前药 两个药物互相连 （彼此互为载体）
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载体连接前药涉及的功能基
第一，前药应无活性或活性低于原药； 第二，原药与载体一般以共价健连接，但到体内可断裂形成原药，此过程可 以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过程；
第三，一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保障原药在靶位
有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代 谢速度缓慢的前药。
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前药的分类:
定义：活性药物与载体基团相连构成的化合物。 载体前药 (carrier-linked prodrugs) 载体的概念：药物到达作用部位以前起保护作用；使药物 集中于作用部位；经化学或酶促释放药物；对宿主最低的 毒性；经生物途径降解但又是生物化学的同时还不是免疫 原；易于用廉价方法制备；制成制剂时具有化学和生物化 学稳定性的。