维格列汀和二甲双胍联合治疗2型糖尿病的疗效与安全性

维格列汀和二甲双胍联合治疗2型糖尿病的疗效与安全性
2012-11-08 09:35 来源：中华内分泌代谢杂志作者：郑瑕南等编辑：清平
2型糖尿病发病和进展的一个重要机制是胰岛功能的进行性衰退，包括B细胞胰岛素分泌缺陷和α细胞胰升糖素不适当的分泌增加。

胰升糖素样肽l（GLP-1）是一种在食物营养物质刺激下，南肠道内分泌细胞合成分泌的肠促胰素（incretin）。

具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性。

但内源性活性GLP-1半寿期极短，迅速被二肽基肽酶4（DPP-4）裂解而失活，不能达到2型糖尿病治疗浓度。

维格列汀是DPP-4的底物，具有高效性和特异性。

维格列汀可与DPP-4的催化位点共价结合，作用迅速，而裂解失活缓慢，需要1 h。

所以维格列汀能有效阻止CLP-1，GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）等内源性底物与DPP-4的结合，增加血清GLP-1和GIP的含量，促进胰岛素分泌。

多个临床随机对照试验表明，维格列汀（50 mgq.d.或50 mg b.i.d.）可以显著降低2型糖尿病患者HbA1c、空腹血糖和餐后血糖，单独使用或与二甲双胍、噻唑烷二酮（TZD）、磺脲类（SU）、胰岛素联合应用均有效。

本文对维格列汀和二甲双胍联合治疗2型糖尿病的疗效和安全性作一综述。

一、维格列汀和二甲双胍联合治疗2型糖尿病的疗效
一项小样本、多中心、随机、双肓的2期临床试验最早研究了维格列汀和二甲双胍联合应用治疗2型糖尿病的疗效。

对使用二甲双胍（1 500 ~3 000 mg/d）治疗的2型糖尿病患者加用维格列汀（50 mg q.d.）或安慰剂，试验持续12周，并延长52周。

基线HbA1c维格列汀组（n=42）为7. 7%，安慰剂组（n=29）为7. 9%。

结果发现。

12周时维格列汀治疗的患者HbA1c：下降0.6%，而安慰剂治疗的患者略有升高（+0.1%），差异显著（组间差异△= -0. 7% ±0. 1%，P<0.000 1）；后40周内维格列汀治疗组HbA1c保持稳定，而安慰剂治疗组升高，差异显著（组间△=-1.1%±0.20%，P<0. 000 1）。

维格列汀可以降低餐后血糖[1
年后△=（-2. 4±0.6）mmol/L，P=0. 000 1]和空腹血糖[△=（-1.1 ±0.5）mmol/L，P=0. 0312]。

而且维格列汀可改善B细胞功能，提高胰岛素敏感性。

一项持续24周的多中心、双盲、3期临床随机试验观察了血糖控制不佳（HbA1c7.5%~11%）的2型糖尿病患者在二甲双胍（≥l 500 mg/d）剂量不变的基础上加用维格列汀（50 mg q.d.或50 mg b.i.d.）或安慰剂的疗效。

基线HbA1c维格列汀组50 mgq.d.（n=143）或50mg b.i.d.（n=143）均为8.4%，安慰剂组（n= 130）为8.3%。

维格列汀50 mg q.d.或50 mgb.i.d.的HbAlc和安慰剂组的校正后平均差异（AMA）分别为-0.7%±0.1%和-1.1%±0. 1%，空腹血糖也呈现剂量依赖性下降（50 mg q.d.和50 mg b.i.d.的AM△分别为-0.8 mmol/L和-1.7 mmol/L）。

维格列汀可以降低餐后2h血糖，提高B细胞功能（以根据血糖调整的胰岛素分泌率来衡量），但不呈剂量依赖性。

另一项52周的多中心、随机、阳性对照的3期临床试验比较了单用二甲双胍血糖控制不良（HbA1c7.5%~1 1%）的2型糖尿病患者加用维格列汀50 mgb.i.d.（n=295）或吡格列酮30 mg q.d.（n=281）的疗效。

24周的中期分析昱示，维格列汀降低HbA1c的程度（AM△为-0.9%）不亚于吡格列酮（AM△为-1. 0%）。

吡格列酮降低空腹血糖的幅度（AM△为-2.1mmol/L）大于维格列汀（AM△为-1.4 mmol/L）。

在52周时两组的HbA1c均出现轻微回升（52周的HbA1c与基线相比降低了0.6%），但仅吡格列酮出现显著的体重增加（△=+2.6 kg），维格列汀组体重基本不变（△=+0.2kg）。

最近两项非劣效试验研究了单用二甲双胍血糖控制不良的2型糖尿病患者加用维格列汀（50 mg b.i.d.）的疗效，并与格列美脲（每日最多6 mg）或格列齐特（每日最多320 mg）比较。

两项研究分别持续2年和52周。

前者的基线HbA1c（平均7.3%）低于后者（8.5%）。

52周的中期分析显示维格列汀的疗效（HbA1c的AM△为-0. 4%，n=1 118）不亚于格列美脲（HbA1c的AM△为-0. 5%，n=1072），其中HbA1c>8%的患者疗效最显著（维格列汀与格列美脲的HbAic分别下降0. 9%与1.0%）。

维格列汀与格列美脲相比的优势体现在
（1）格列美脲出现体重增加（+1.6 kg），而维格列汀无体重增加（-0.2 kg）；（2）维格列汀的空腹血脂参数略优于格列美脲；（3）格列美脲的低血糖发作次数（554次）大于维格列汀（39次）10倍以上。

104周后，维格列汀（50 mg b.i.d.）和格列美脲的
HbA1c与基线比较均只下降了0.1%，说明即使在二甲双胍基础上持续合用维格列汀或格列美脲，血糖控制仍然不能长期维持，但维格列汀的疗效能维持更长时间。

维格列汀和格列美脲降低餐后血糖的幅度相似（△分别为-1.7和-2.1 mmol/L-1.h-l），但格列美脲餐后胰岛素水平的升高幅度大于维格列汀[△分别（9l±19）和（33±18）pmol/L-l.h-l.P=0.017]。

餐后胰高血糖素分泌可被维格列汀抑制而格列美脲使其增加[△分别为（-3.4±1.6）和（+3. 8±1. 7）pmol/L-l.h-l，P<0. 001]。

维格列汀的低血糖发生率远远低于格列美脲（分别为2.3%和18. 2%，低血糖事件次数为59和838），仅格列美脲出现体重增加（维格列汀和格列美脲AM△分别为-0.3和+1.2 kg，P<0. 001）。

在二甲双胍加用维格列汀50 mgb.i.d.（n=513）或格列齐特320 mg/d（n=494）的非劣效试验中，基线HbA1c均为8.5%。

结果表明维格列汀的疗效不亚于格列齐特，52周时HbA1c分别下降0.8%和0.9%，空腹血糖分别下降1.3 mmol/L和1.5 mmol/L。

格列齐特的低血糖发生次数为11次，维格列汀为6次，仅格列齐特出现明显体重增加（格列齐特和维格列汀体重改变分别为+1. 36 kg和+0. 08 kg，P<0.001）。

此外，一项大型的开放标签的12周随机试验比较了单用二甲双胍（≥1 000 mg/d）血糖控制不良（HbA1c7%~10%）的2型糖尿病患者加用维格列汀（100 mgq.d.n=1 653）或TZD （n=825）的疗效。

维格列汀的疗效（HbA1c的AM△为-0. 68%±0.02%）显著优于TZD （HbAlc的AM△为-0. 57%±0. 03%，P=0. 001），丽者的耐受性都较好：维格列汀和TZD 的不良事件发生率分别为39. 5%和36. 3%，低血糖和肝功能异常少见。

TZD组出现轻微的体重增加（0. 33±0.11 kg），而维格列汀组体重略有下降[（-0. 58±0.09）kg，P<0.001]。

二甲双胍调节血糖的机制除了通过抑制肝脏产生葡萄糖以及增加外周组织利用葡萄糖之外，
还能增加肠促胰素的分泌。

二甲双胍能增加L细胞分泌GLP-1，而对K细胞分泌GIP无影响，并且能通过PPARa增加含胰岛素的B细胞表达GIP-1和GIP受体（图1）。

二、维格列汀和二甲双胍联合治疗2型糖尿病的安全性
前述的研究都证实了二甲双胍基础上加用维格列汀（50 mg q.d.或50 mg b.i.d.）的有效性
和安全性。

二甲双胍和维格列汀合用总体上不引起体重增加，低血糖发生率低于二甲双胍与噻唑烷二酮或磺脲类合用。

极少部分患者服用维格列汀后有头痛、头晕、恶心和腹泻等。

最近一项研究比较了增加二甲双胍剂量和原有二甲双胍剂量基础上加用维格列汀的疗效和安
全性。

结果发现，二甲双胍（500 mg b.i.d.）加用维格列汀（50 mg b.i.d.或100 mg q.d.）
24同的疗效优于单独用更高剂量的二甲双胍（1 000 mg b.i.d.），胃肠道耐受性也更好。

此外，一项对38项Ⅱ/Ⅲ期临床研究结果进行的meta分析，评估了维格列汀相比其他降糖药物对2型糖尿病患者肝功能的安全性影响。

维格列汀（50 mgq.d./b.i.d.）组经剂量校正后，明显肝酶升高或肝酶升高伴胆红素升高≥2xULN的发生率均低于其他降糖药物组。

结果表明，维格列汀与肝脏事件发生风险增加或肝酶升高无关。

同时，该meta分析评估了维格列汀对胰腺、皮肤、免疫及肾脏系统的安全性影响，同样证实了维格列汀治疗的安全性。

另一项多中心、随机、双盲临床试验，评估了维格列汀（50 mg q.d.）相比安慰剂在伴有中度或重度肾功能不全的2型糖尿病患者中治疗24周的安全性和耐受性。

结果显示，对于中度或重度肾不全患者，维格列汀相比安慰剂更显著降低HbA1c，中度肾功能不全组组间差异为-0.5%±0. 1%（P<0. 000 1），重度肾功能不全组组间差异为-0. 6%±0. 1% （P<0.000 1）。

但两治疗组不良事件总体发生率相当（中度肾功能不全组：67.5%对72. 9%：重度肾功能不全组：72.6%对74. 2%）。

综上所述，维格列汀与二甲双胍联合应用安全有效，可以全面改善2型糖尿病患者血糖控制（空腹血糖、餐后血糖和HbA1c），胃肠道耐受性好，并且不出现TZD与二甲双胍联合应用产生的体重增加，以及SU与二甲双胍联合应用易致的低血糖和体重增加。