丙肝的现状和诊治进展

7
全球HCV基因型分布
不同区域HCV基因分型的分布
Jane P. Messina, Hepatology, 2015 ,61(1):77-87
中国HCV基因型分布
Overall
HCV 基因型
1b 1a 2b 2a or 2c 3b 3a 6c 6a or 6b Multiple genotypes Subtype unidentifiable
HY Rao et al; Journal of Gastroenterology and Hepatology 2014; 29: 545-553
丙型肝炎的自然史及疾病进展
HCV感染自然史和疾病进展 时间 (年)
急性HCV感染
10
75-85%
慢性丙型肝炎
20
20-30%
肝硬化
*8%~20%4
30
丙肝的现状和诊治进展
主要内容
• 丙肝的现状
• IFN时代----慢丙肝治疗的不断进步
• DAAs时代----全球第一个可以治愈的慢 性病毒感染性疾病
全球丙肝病毒感染人数约为 1.3~1.7亿
China1,6† 13.5 -25.6 M Europe 5,8 7.3-14.7M Japan1,7† 1.3–2.6 M Taiwan1 0.4-0.8 M Africa6 32 M India & Pakistan1,6† 21.1–32.4 M Thailand & Vietnam1,6† 3.3–4.0 M Korea1,7 † 0.6 M
慢丙肝抗病毒治疗原则
长效干扰素（PegIFN）优于普通IFNα 干扰素与利巴韦联合治疗优于干扰素单药治疗
利巴韦林禁忌者，单用PegIFN或IFNα治疗
聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林 治疗中国慢性丙型肝炎患者疗效提高
SVR: 停药后24周，HCV RNA检测不到或转阴
IFN 24 周 1998 年1
DAAs与HCC
2016年4月13日《J Hepatol》在线发表 论文:DAA治疗可能增加HCC复发风险
该小规模队列研究提示经DAA治疗清除HCV后，HCC复发率较高
EMA开始审查DAA是否增加HCC风险
与PR一样，DAA也可以降低HCC发生率
DAAs与HBV
使用DAA治疗HBV、HCV合并感染者 应注意HBV再活化
41例（82%）存在基线RAVs 15例 NS3 10例 NS5A 16例 NS3/NS5A 结果：SVR12：＞95% 副作用 头痛 28% 疲劳 26% 恶心 20%
妊娠/哺乳期患者
• 目前尚无DAAs批准用于妊娠、哺乳期妇女， 也无药物被批准用于预防母婴垂直传播 • 因此，建议孕前常规筛查，确诊HCV感染， 先行抗HCV治疗
DAA耐药突变可影响SVR的获得
C316N RAV显著降低SOF治疗GT1b 患者的SVR率1 RAVs可导致DCV/ASV治疗SVR的降低2
无RAVs 54例基因1型丙肝患者（其中24例基因1b型） 接受SOF+RBV（n=18）或SOF+PR治疗
NS3 RAVsNS5A-L31 Y93 RAVs RAVs
1–4%/年
肝细胞癌
2–7%/年
肝脏失代偿
饮酒、肥胖、合并感染HIV或HBV可加速疾病进展
Natural History of Hepatitis C Infection@ Hepatitis C Online 2015 Sep 16
IFN时代 ----慢丙肝治疗的不断进步
慢性丙型肝炎的治疗目标－清除HCV，获得治愈
EASL
• SVR是指结束治疗后12或24周时，使用高灵 敏的检测(<15IU/ml)无法检测到HCV RNA • COBAS® HCV RNA检测提供准确的疗效监测， 减少复发 • 无论是PR治疗或DAAs治疗，均应使用高灵 敏HCV RNA监测疗效及确定停药时机
1. 中华肝脏病杂志2015年12月第23卷第12期. 2. EASL, Journal of Hepatology 2014. 60 ：392-420. 3. AASLD-IDSA.Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C.
Alimentary Pharmacology & Therapeutics Volume 45, Issue 1, pages 150-159, 4 NOV 2016 DOI: 10.1111/apt.13837 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/apt.13837/full#apt13837-fig-0002
----治愈丙肝
各大年会纷纷推出新的临床试验数据 和real world 数据
AASLD
EASL APASL
HCV已经被认为是全球 第一个可以治愈的慢性 病毒感染性疾病
DAAs时代我们面临的问题
已经和即将上市的DAAs
终末期肾病/透析患者
选择DAAs时需注意肾损害者的安全性
Grazoprevir/elbasvir 在肾损害患者中的使用
日本真实世界中DCV/ASV治疗的疗效和安全性
1. Vermehren J et al. AASLD.2015 #1055. 2. Sezaki H et al. AASLD.2015 #1191.
MAGELLAN-I
• 研究目的：评估ABT-493（NS3/4A蛋白酶抑制剂）联 合ABT-530（NS5A抑制剂）± RBV治疗疗DAA治疗失 败GT1丙型肝炎患者的有效性和安全性 • 研究方案：每天一次，疗程12周
ALLY-1 MELD评分 的改变
*The patient did not achieve a SVR at week 12
Adapted from Poordad F et al. Daclatasvir, sofosbuvir, and ribavirin combination for HCV patients with advanced cirrhosis or posttransplant recurrence: phase 3 ALLY-1 study [EASL abstract LO8]. J Hepatol. 2015;62(1)(suppl).4
Harvoni治疗HIV/HCV共感染
DAA耐药与治疗失败
HCV RAVs
• RAVs （resistance associated variant）耐药相关 变异病毒 • Y93H 与达卡他韦耐药相关，无变异者SVR率为 90%以上；发生变异的SVR率为40% • C316N与索非布韦耐药相关
中国丙型肝炎防治指南（2015版） HBV、HCV合并感染者的治疗推荐
DAA与肝功能失代偿相关 尤其是治疗前已经存在肝硬化的患者
PrOD（奥比他韦/ 帕利瑞韦/利托那 韦+达塞布韦） 入组（例） 失代偿发生率 （1000人-年） 基线有肝硬化的患 者的失代偿发生率 （1000人-年） 基线无肝硬化的患 者的失代偿发生率 （1000人-年） 3728 10.6 (5.89-17.36)
中国基因1b型丙肝患者预存RAVs
中国基因1b型患者SOF相关基因耐药C316N突变发生率达
71%（103/145）存在至少 一种与NS3/4A RAV
94
%
94%（129/137）NS5B RAV
14.9%（22/148）的患者存 在至少一种与NS5A蛋白酶抑 制剂耐药相关的突变基因
Wang Y et al. Chin Med J (Engl). 2015 Oct 5;128(19)2625-31.
索非布韦/ 西米普韦
1578 32.4 (20.74-48.16)
索非布韦/ 雷迪帕韦
1,0440 13.0 (9.74-17.10)
36.9 (19.1-64.5)
61.8 (38.2-94.5)
41.1 (29.9-55.2)
2.7 (0.6-8.0)
7.5 (1.5-21.8)
2.7 (1.2-5.4)
United States 3.2-7.1M3,4
South America2 5.8–9.7 M
Australia1 0.26 M
感染流行率
†计算自估计人群和HCV流行率的数据
>10%
来自百度文库
2.0–10%
1.0–1.9%
<1.0%
4
我国HCV感染报告病例数
年
2004-2013 CDC HCV case report
部分小城市及农村地区丙肝高发
阿荣旗 ~40%
嫩江~40%
渭南~40%
宁城~40%
河北青龙县流 行率高, 40%
黑龙江 吉林
吉林扶余县 流行率高 辽宁建平县 流行率高 河北围场县流 行率高
新疆
辽宁 内蒙古 宁夏 甘肃 陕西 山西 北京 河北 山东 天津
河北宽城 流行率高40%
青海
江苏丹阳、金坛流行率高
DAAs与其他药物的相互作用
HEP Drug Interaction Checker
http://www.hep-druginteractions.org/
干IFN 48 周 1998 年1
IFN + RBV 1998 年2
PEG-IFN+ PEG-IFN+ RBV RBV 治疗中国慢 3 2004年 丙肝患者 2008 年4
PEG-IFN + RBV 治疗中国慢丙肝 实现cEVR患者 2013 年5
DAAs(direct-acting antivirals)时代
河南 湖北
西藏
四川 重庆 贵州 云南
贵州平塘县 流行率高
江苏 河南永城县 安徽 上海
流行率高
浙江 江西
湖南
福建
安徽涡阳县 流行率高
广西 广东 海南
河源市紫金 县~40%
福建莆田市流行 率高 40%
我国HCV感染人数推算
1
1. 陈园生等，中华流行病学杂志，2011，32（9）：888-91 2. Source：庄辉院士，2010年丙肝防治策略研讨会
肾损害患者中使用DAA的原则
• 轻中度肾损伤，目前多个DAA方案获批使用， 如3D方案、EBR/GZR、LDV/SOF、SMV+SOF和 DCV/SOF等 • 重度肾损害和终末期肾病接受血透者，目前获 批可以使用的药物为主要经肝脏代谢的西咪普 韦、达拉他韦和3D方案以及EBR/GZR • 肾移植患者应用DAA时 注意与免疫抑制剂如他 克莫司、环孢素A等存在相互作用
肝移植后患者
评价LDV/SOF + RBV 在肝移植后患者的应用 SOLAR-2
入组了12个国家34个中心的329例患者
SOLAR 2 trial [EASL abstract G02]. J Hepatol. 2015;62 (1)(suppl).5
DAA治疗肝移植受体HCV感染的建议
HIV/HCV共感染患者
失代偿期肝硬化患者
daclatasvir/sofosbuvir/ribavirin治疗 进展期肝硬化的3期临床研究 ALLY-1
Adapted from Poordad F et al. Daclatasvir, sofosbuvir, and ribavirin combination for HCV patients with advanced cirrhosis or posttransplant recurrence: phase 3 ALLY-1 study [EASL abstract LO8]. J Hepatol. 2015;62(1)(suppl).4