非小细胞肺癌脑转移的治疗进展

非小细胞肺癌脑转移的治疗进展

高晓函 温 洁 马 龙 陈绍水▲

滨州医学院附属医院肿瘤科，山东滨州 256600

[摘要] 肺癌是一种临床最常见的恶性肿瘤，极易发生脑转移。治疗方式包括手术、颅脑放疗、全身化疗、靶向治疗、免疫治疗及以上几种方式的联合。因WBRT易导致认知能力减退，SRS及3DRT逐渐成为首选。但疗效受制于病灶数目及大小，仍无法完全取代WBRT。靶向治疗愈演愈热，凭借其强大的入脑能力，使脑转移灶明显缩小降期，与颅脑放疗相结合可获更佳受益。针对PD-1及PDL-1的免疫治疗也逐渐崭露头角，在降低脑转移灶新发率及延长患者生存期等方面更具优势，虽与颅脑放疗可协同应用，但因病例数据稀少、发展期短，仍待进一步探讨。

[关键词] 非小细胞肺癌；脑转移；颅脑放疗；EGFR-TKI；ALK-TKI；免疫治疗

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2019）16-51-05

肺癌是最常见的呼吸系统恶性肿瘤，发病率近年来仍呈上升趋势。全球范围内每年约169万人死于肺癌，其中被确诊为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的患者占80%。此外，约25%的NSCLC患者于疾病过程中会发生脑转移（brain metastasis，BM），多为吸烟的男性腺癌病患，且5年生存率低于5%[1]。脑转移是肺外复发的常见部位，不仅严重威胁患者生命、降低生活质量，更是导致预后不良的重要因素。目前尚无有效预防措施。虽然脑转移为血运转移的表现，但采取传统化疗仍疗效有限。全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）、立体定向照射手术（stereotacticradiosurgery，SRS）、三维适行放射治疗（Three dimensional conformal RT，3D-CRT/3DRT）及外科手术虽可导致晚期认知障碍，依然为主要治疗手段。随着当代分子科技的发展，NSCLC不再局限于病理分型，更是扩展至分子分型，并以此为依据指导治疗。多项研究及临床试验证明，靶向治疗及免疫治疗可使NSCLC脑转移患者获益更加。明确病理及分子类型，合理制定方案才是行之有效的治疗手段。现本文将阐述NSCLC脑转移的最新治疗进展及观点。

1 颅脑放疗

因化疗药难以通过血脑屏障（blood brain barrier，BBB），长久以来WBRT一直为脑转移的标准治疗方案。一项临床病例研究提出了“WBRT可引起远隔效应（abscopal effect）”这一理念，即局部照射后靶区外远处实体瘤的退行效应。具体机制目前尚未明确，但研究者认为肿瘤细胞经照射后可诱发炎症级联反应，激活多种抗原提呈细胞引起免疫应答。因此WBRT不仅作用于照射靶区内肿瘤细胞，也可“穿越”BBB作用于远处实体瘤，使之缩小降期[2]。虽然大量临床随机实验证明WBRT可将NSCLC脑转移患者的中位生存期（median overall survival，mOS）延长至2～5个月[3]，但因极易诱发颅内高压、导致认知功能障碍、无法提高局部照射剂量等缺陷备受争议。此外，一项脑转移瘤治疗后生存质量的研究指出，相较于单一对症支持治疗，WBRT在提高生存质量及延长生存期方面并无优势，甚至部分患者病情仍可进展[4]。近年来SRS逐渐成为不可替代的治疗方式。SRS可将高能射线准确定位于局部病灶，以减少对周围正常脑组织的损害，并降低了多种急、慢性副反应的发生率。一项临床研究将原发灶切除术后脑转移的NSCLC患者随机分组，分别接受单一SRS或WBRT。WBRT组患者健康相关生活质量评分低且总生存期（overall survival，OS）更短。而SRS组患者不仅中枢神经系统的功能损伤小且生活质量评分更为理想[5]。对于无手术指征的患者，SRS可较WBRT更早2～3周行序贯化疗。同时SRS的适应证也有部分拓宽，既往常用于脑转移灶总数为2～4个的患者，现经研究证实，总数为5～10个的患者行单一SRS后，OS未见明显降低[6]。由此可知，对于脑转移灶总数≤10个的患者，单一SRS即可获益，即使总数＞10个，疗效也并不逊色于WBRT[1]。此外，脑转移灶最大径＜6mm的患者，单一SRS的局灶控制率极近100%，直径＜10mm的患者单一SRS也可有效延长OS[7]。3DRT通过CT成像技术三维重建肿瘤结构，精确度高，但极易引起脑神经损伤、癫痫、放射性脑坏死等不良反应。故不常单独用于NSCLC脑转移的治疗。近年来，WBRT+3DRT及WBRT+SRS

▲通讯作者

的联合治疗方式备受瞩目。一项临床研究[1]做出了相关统计，其中3DRT+WBRT 73例，SRS+WBRT 73例。对比两组的放疗疗效可知，脑转移灶总数≤2，3DRT+WBRT 与SRS+WBRT 的疗效相近，1年生存率分别为56%、67%；总数≥3，SRS+WBRT 疗效明显优于3DRT+WBRT，1年生存率分别为68%、41%。但SRS+WBRT 仅在控制中枢系统症状方面有优势，甚至可降低患者OS [8]。更有研究指出，SRS+WBRT 增加了患者治疗后第4个月学习与认知能力下降的风险[9]。2 全身化疗

晚期肺癌的全身化疗历经40余年洗礼，已奠定了含铂类二联用药的地位。但由于BBB 的客观存在及化疗药分子量大、易与白蛋白结合等主观因素，造成了化疗药难以通过BBB 发挥抗肿瘤作用的窘迫局面。为了跨越BBB 的阻拦，鞘内注射化疗药（intrathecal chemotherapy，ITC）也不失为一种可行的方案。有研究者曾联合贝伐单抗与培美曲塞对NSCLC 脑转移患者行ITC 治疗，结果表明，对比传统静脉化疗，ITC 疗法可将患者mOS 延长至6个月并可提高局部药物浓度[10]。总之在没有配伍禁忌的前提下ITC 疗法也可使患者获较大生存收益。替莫唑胺常用于中枢神经系统胶质瘤的治疗，并不为NSCLC 脑转移的一线用药，目前认为替莫唑胺对脑转移瘤也有一定疗效。有研究指出，替莫唑胺联合WBRT 较单一WBRT 可提高NSCLC 脑转移患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）。虽无确切证据证明应用替莫唑胺可有效延长OS，但可降低对认知能力的损害。3 EGFR-TKI

在亚洲，高达60%的NSCLC 患者存在EGFR 的激活突变，这类患者脑转移的初诊检出率约为24%，若进展期未曾规律应用靶向药，甚至可高达48%[11]。EGFR 络氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）是针对EGFR 基因突变的特异性靶向药，相较于传统放、化疗可有效延缓NSCLC 患者中枢神经系统病情进展[12]。患者在口服吉非替尼250mg/d 后，测得吉非替尼的血脑屏障渗透率为（1.3±0.7）%。但即使口服吉非替尼的剂量达500mg/d，脑脊液中的药物浓度也未能达到抑制肿瘤生长的标准，若继续加大剂量则极易引起T790M 耐药基因突变[13]。同为一代EGFR-TKI 的厄洛替尼，其血脑屏障渗透率为2%～4%，略高于吉非替尼，并可降低EGFR 的自磷酸化，在脑转移灶产生蓄积效应。已被评定为部分缓解（Partial

Response，PR）的患者其厄洛替尼血脑屏障渗透浓度为

35ng/mL，明显高于处于进展期的患者（16ng/mL）[14]

。一

项回顾性研究招募了25名NSCLC 软脑膜转移的患者，随机分为两组，分别服用厄洛替尼或吉非替尼，结果显示，厄洛替尼组季细胞转化率明显高于吉非

替尼组（64.3% vs 9.1%）[15]。多项Ⅱ期临床试验证

明，厄洛替尼应用于未曾接受EGFR-TKI 治疗的患者，即使后续治疗中发生脑转移，也可将其中位无进展生存期（median progress free survival，mPFS）延长至5.8～14.5个月；mOS 延长至15.9～22.9个月；中枢神经系统客观反应率（CNS objective

response rate，CNS ORR）可达55%～89%[1，16]。以

阿法替尼为代表的二代EGFR-TKI 不仅能抑制突变型EGFR 也可抑制野生型EGFR。LUX-Lung3证实了阿法替尼较全身化疗可有效延长患者无进展生存期（progress free survival，PFS），分别为11.1、5.4个月。LUX-Lung6研究也得出了同样的结论，更深入进行了亚组分析，阿法替尼联合颅脑放疗较未行放疗的患者PFS 获益更佳。综合这两项研究，虽然阿法替尼使患者PFS 明显延长，但中枢神经系统病情进展率与全身化疗相比并无显著差异（21.4% vs

27.8%）[17]。一般来说，在服用一、二代EGFR-TKI

9～14个月后，约49%～63%的患者被检测出T790M 耐药基因突变[18-19]。以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI 可通过特异性与T970M 受体结合从而阻断常见敏感突变，并拥有更优越的中枢神系统渗透率[20]。AURA3试验[21]招募了419名T790M 突变的NSCLC 脑转移患者，并以2：1的比例随机分组，分别接受奥希替尼靶向治疗或培美曲塞联合铂类化疗。奥希替尼组中枢神经系统总缓解率（CNS overall remission rate，CNS ORR）为70%，而化疗组仅为31%。CNS mPFS 分别为11.7、5.6个月。总体来说，奥希替尼与化疗相比，患者脑转移灶新发率更低（16% vs 32%）。亚组分析可知，奥希替尼组中枢神经系统持续反应时间（CNS duration of response，CNS DoR）较化疗组更长（8.9个月 vs 5.7个月）。本实验中有14名患者同时接受了颅脑放疗，其CNS ORR 较未接受者更加可观，但因纳入样本含量较小，暂不考虑实际意义。此外伴有脑转移的患者，无论之前是否接受过颅脑放疗，在口服奥希替尼后6.1周即可观察到缓解。FLAURA 研究[22]结果显示，奥希替尼组88%的患者CNS DoR ≥6个月，完全缓解率（complete response rate，CRR）为18%，而吉非替尼组及厄洛替尼组均无患者达到CR。