胰岛素及其类似物的研究进展

胰岛素及其类似物的研究进展

摘要：自胰岛素首次用于治疗糖尿病以来，随着对糖尿病病理生理和发病机制认识的深入，胰岛素的应用越来越广泛。本文主要对最近几年有关胰岛素及其类似物治疗糖尿病的研究资料进行综述，深入分析胰岛素及其类似物制剂的分类、给药途径、临床应用和不良反应等方面内容。总体来说，肤岛素及其类似物在临床进展迅速, 胰岛素类似物在糖尿病的治疗方面显示了良好的临床及市场前景。关键词：肤岛素；肤岛素类似物；临床应用；不良反应；进展

糖尿病是因为胰岛素分泌不足和（或）胰岛素作用（敏感性）降低而导致的一组脂肪、碳水化合物和蛋白质代谢紊乱的疾病病[1]。近年来，糖尿病的发病率呈逐年升高趋势，1型糖尿病主要依赖外源性的胰岛素控制血糖；2型的糖尿病随着病情的恶化发展，胰岛素也成为其控制血糖的主要药物，因此，利用胰岛素治疗糖尿病已成为较有效的方式[2]。

1 胰岛素的种类

1.1 速效胰岛素

速效胰岛素是指在经皮下注射给药后，起效快，一般在餐前10 min之内肌注给药，餐后较快达到峰值，而且其药效持续时间较短，在下一餐前不容易出现低血糖。目前用于临床的有赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素三种超短效胰岛素类似物，其特点是弥补了常规胰岛素起效时间偏慢、作用时间偏长的缺点，达峰时间提前，持续时间短，不易出现下一餐前低血糖，且使用更为方便，降低了低血糖的发生率［3 － 4］。这一药代动力学特征更符合人体生理胰岛素和血糖变化谱，是用于解决餐后高血糖状态的一类胰岛素。

1.2 短效胰岛素

短效胰岛素是生物合成的人胰岛素，见效时间较速效胰岛素稍慢，药效持续时间也稍长，常用于餐后血糖一般高的糖尿病患者。短效胰岛素通常要求在就餐前的30 min之内皮下注射给药，用餐后药效起效速度相对与血糖高峰较一致，避免了餐后高血糖及下一餐餐前低血糖情况。注射较大剂量短效胰岛素时，药物储存于皮下，目前对于储存在皮下的胰岛素疗效和持续时间尚未有统一论断。

1.3 中效、长效胰岛素

该类胰岛素主要由低精蛋白生物合成，起效较短效胰岛素慢，且持续时间也较长，峰值不明显，通常作为补充性的胰岛素应用于糖尿病血糖的控制中，作为正常胰岛素分泌的补充，对餐后高血糖的疗效不明显[5]。中效胰岛素一般在早上或者晚上睡觉前进行皮下注射给药，但是如果是在睡前给药，需要预防晚间出现低血糖。长效胰岛素的种类有甘精胰岛素、精蛋白锌胰岛素、地特胰岛素，在药物起效方面，相比中效胰岛素而言，其分解及吸收需要的时间更长，可以在较长

一段时间内持续起效，一般能够在24 h内发生作用，没有峰值。长效胰岛素给药后对人体的作用最接近正常基础人胰岛素的分泌需求，作用平稳，是长期外源性胰岛素的最佳选择。

甘精胰岛素等电点为6.8，通过用甘氨酸替代胰岛素A链第21位的门冬氨酸，并在B链羧基末端增加两个精氨酸，用pH 为4的缓冲液，是无色澄明的溶液，注射到皮下( pH 7.4)形成细小的微沉淀物［6］，然后缓慢地分解为二聚体和单体被吸收。作用时间长，峰浓度低，六聚体的稳定性增加，持续时间长达24 h。地特胰岛素是诺和诺德公司研发生产的中性、可溶性长效胰岛素，其在第B29位的赖氨酸连接了一个C14脂肪酸，替代B30 位的苏氨酸。在皮下注射部位，脂肪酸侧链与组织间隙的白蛋白结合［7］。分子以六聚体形式存在，结合得更牢固，使胰岛素的吸收时间延长。其延缓作用的机制是与循环中白蛋白可逆结合，与白蛋白结合，进一步延长作用时间。作用持续时间大约14 h，当使用较高剂量时，接近24h。该类药物与中效胰岛素相比可持续释放，发挥长效作用。

1.4 预混胰岛素

此类药物是短效或速效胰岛素与中效胰岛素按一定比例制成的预混制剂，使用时需要先混匀再注射。其中的速效胰岛素能提供更快、更高的餐时胰岛素分泌峰，与餐后血糖峰的同步性大大改善，有效降低餐后血糖的漂移，速效胰岛素降低餐后血糖后，血药浓度迅速下降，减少下餐前的低血糖。精蛋白结合胰岛素成分则可提供基础胰岛素的补充，有效降低空腹血糖，其餐前注射的方式提高了患者就餐的灵活性和治疗的顺应性。该类药物既能利用短效或速效胰岛素解决餐后高血糖，又有中效胰岛素延长血糖控制时间[8]。低血糖发生率更低，注射方式更灵活，越来越得到患者的青睐。

表1 各种胰岛素的药动学特点

2 胰岛素的给药途径

注射给药是最早应用并最长应用的给药方式，其中以皮下注射为最经典的方式[9]。临床为了进一步提高患者用药的疗效及依从性，对胰岛素的给药途径进行深入研究，现阶段，口服给药、吸入给药、腹腔给药、黏膜给药、超声给药、直肠给药等是最新研究中提到的给药方式，均具备一定疗效。

2.1 注射给药

目前胰岛素注射给药一般采取3 种方式：皮下注射、静脉输注、胰岛素泵[10]。

2.1.1 皮下注射给药

皮下注射给药一般适用于中效胰岛素，在强化治疗时也用于短效胰岛素。皮下注射给药吸收快慢与注射部位和局部血流有关，安静状态下，吸收最快的部位是腹壁，上臂次之，大腿和臀部最慢。胰岛素吸收还与剂量浓度和运动有关，剂量越大、浓度越高，吸收越慢，并且运动也会使吸收率增加。

2.1.2 静脉输注

主要适用于急重型糖尿病合并酮症酸中毒，糖尿病非酮症高渗性昏迷患者，其次是严重外伤、感染及外科手术前、中、后不能进食或血糖控制不理想，不能进行手术的糖尿病患者，选用小剂量速效胰岛素静脉输注。胰岛素（短效）静脉输注给药后即刻发挥作用，持续时间短，半衰期4～5 min，故临床主张小剂量持续静脉滴注。

2.1.3 胰岛素泵（CSII）

胰岛素泵给药更多是用于糖尿病的强化治疗中。鉴于胰岛素泵给药可模拟生理胰岛素的分泌过程，而且胰岛素的输入量能够随时根据患者的血糖变化值进行调整，且输注过程中输注的部位准确，血糖控制效果更为平稳。给药的泵有置入泵和体外泵，一般常外出者选择置入泵更为方便。总的而言，胰岛素泵给药方式较灵活，操作方便，适用人群广泛。

2.2 非注射给药

吸入给药主要指利用专门的器械雾化胰岛素，再通过吸入达到肺部，该方式主要优势表现在：肺泡的毛细血管其血液循环较好，上皮细胞具有较高通透性，且出现肝脏首过效应可能性低，胰岛素吸入肺部能够迅速进入血循环，并迅速起效。赵维纲等研究指出[11]，胰岛素雾化吸入给药，血药浓度到达峰值的时间较皮下注射给药快，起效也就更快。吸入给药安全有效，操作也便捷，目前，被越来越多患者接受。经口给药是临床治疗中相当常用的方式，方便、副作用率低，患者使用的依从性为最高。胰岛素经口给药后，药物在肠道中易被胃酸及各种酶分解，可能降低疗效[12]。胰岛素较大的分子质量无法很好地穿透胃肠道的上皮细胞，吸收较差。当前，口服胰岛素药物的制备中大量采用了复乳、脂质体以及微球技