心脏能量代谢特点及治疗-301韩宝石
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脂肪分解抑制剂 烟酸及其衍生物 胰岛素 促进葡萄糖利用及有氧代谢 1、6-二磷酸果糖 二氯乙酸（DCA） 增加能量代谢底物 磷酸肌酸钠 肉毒碱脂酰转移酶（CPT）-１ 抑制剂 L－肉毒碱 哌克西林 乙莫克舍 脂肪酸β氧化抑制剂 曲美他嗪 雷洛嗪
O-CoA
H-CoA
MM-CoA
Impact of short- and medium-chain acyl-CoAs (each 250,500, and 1000umol/L, in Tris -HCI, adjusted to pH 7.4) on PDHc activity. All investigated acyl-CoAs inhibited PDHc activity. The inhibitory effect was critically dependent on chain length and number of carboxylic groups. Short-chain monocarboxylic acyl-CoAs revealed the strongest inhibitory effect on PDHc activity. Medium chain and dicaraboxylic acyl-CoAs were less effective inhibitors. Activities are given as percent of control. All data expressed as means ±S.D., experiments were performed intriplicates.
脂肪 (甘油三酯)
• • • • 运输：以脂肪酸形式 存储：脂肪组织、肌肉 ATP转化效率：慢于葡萄糖 供能特点
– 静息状态下供能（>½ the ATP） – 剧烈活动时较少参与供能
• 存储通常不会耗竭
机体能量来源
蛋白质
• 运输：以氨基酸的形式 • 主要参与机体的构成和修复 • 供能特点：仅占ATP来源的5~15%
心力衰竭患者心脏能量代偿机制受损
扩张性心肌病 FTHA Ki (ml/min/100g) 11 心力衰竭 20
脂肪
FTHA MUR (µmol/min/100g)
果糖 FDG MUR (µmol/min/100g)
6
24
19
12
Serum FFA (µmol/ml)
0.56
1.01
•
Taylor M J.Nuclear Medicine 42(1) Jan 2001 55-62
Sauer 2008
能量代谢异常致收缩功能受损
Glucose
Fatty acids
Fatty acid oxidation
Anaerobic glycolysis
Pyruvate
Acyl coA
Acetyl coA
Cell acidosis Calcium overload
Cell damage Cell damage
心脏—供氧的调节
• 心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小
– 因为冠脉血流经心脏后， 65%～70%的氧已被心肌摄 取
• 心肌供氧调节主要通过冠脉血管舒张，即增加冠 脉血流量的途径
– 心肌代谢产物引起：腺苷、H+、CO2、乳酸、缓激肽、 前列腺素E等 – 非低氧的直接作用 – 神经和激素调节作用：短暂、弱
磷酸肌酸（PCr）：一种内源性物质
• PCr是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心
肌及骨骼肌中
• PCr • ATP 12000卡/mol 7300卡/mol
• ADP 3800 卡/mol
• PCr是心脏内可被迅速动用的能源储备
– 在心肌细胞内ATP浓度是靠PCr的消耗来维持 – 当心肌缺血时，早期少量ATP减少发生在大量PCr减少之前， 即先消耗PCr来维持ATP浓度
• 改善心肌代谢
– 增强心肌收缩，改善心功能
1,6二磷酸果糖：适应症及禁忌症
适应症 • 低磷酸血症
– 输血 – 体外循环 – 胃肠外营养
• 慢性疾病
– 慢性酒精中毒 – 长期营养不良 – 慢性呼衰：碳酸增 加、磷酸减少
禁忌症 • 遗传性果糖不耐受 症 • 高磷酸血症 • 肾衰
– CCr＜50ml/min时 严密监测磷酸盐
细肌丝
粗肌丝
心力衰竭时心肌缺血缺氧 的主要原因
冠状动脉狭窄导致心肌供血不足 心肌肥厚导致氧及其它代谢底物的弥散距 离增大 心肌细胞线粒体密度相对减少
室壁张力增大，心肌耗氧增加
心肌微血管功能障碍
心肌缺血时能量代偿机制
Ronald M. Witteles, MD, Michael B. Fowler, MB, FACC，Insulin-Resistant Cardiomyopathy，JACC，2010
在细胞膜为钠/钾/钙离子通道提供 能量； 在肌浆网为Ca2+通道提供能量； 在肌原纤维为肌动蛋白－肌球蛋白 丝的滑动提供能量，具有保护纤维 抵抗心肌缺血性损伤的作用。
磷酸肌酸：直接供能
细胞质 细 胞 膜 ATP CK ADP 线粒体膜
线粒体
葡萄糖
肌酸
（Lohmann逆向反应）
肌酸
（Lohmann正向反应）
心脏能量代谢及治疗
解放军总医院心血管内科 韩宝石
内容提纲
• • • • • • • • 能量代谢概述 心脏能量代谢及调节 1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用 磷酸肌酸的机制及应用 左卡尼汀的机制及应用 曲美他嗪的机制及应用 雷诺嗪的机制及应用 其它
机体能量代谢概述
• 营养物质的吸收消化
– carbohydrates glucose – fats (triglycerides) fatty acids – proteins amino acids
• 慢性供血不足时，由增加能量供给改为增加能量 利用
心脏的供能方式
葡萄糖Glu 游离脂肪酸FFA
乳酸 lactate
丙酮酸 pyruvate 酮体 ketone bodies
在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主
正常心肌ATP的来源
葡萄糖氧化多产生15%能量
正常心肌细胞肌丝结构
粗肌丝示意图
• 粗肌丝：
Minerals
Water
内容提纲
• • • • • • • • 能量代谢概述 心脏能量代谢及调节 1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用 磷酸肌酸的机制及应用 左卡尼汀的机制及应用 曲美他嗪的机制及应用 雷诺嗪的机制及应用 其它
心脏—耗氧最多的器官
• 心脏每天向全身输送6~8吨血液！
– 心脏搏动：平均10万次/天 – 每搏输出量：60-80ml
1,6二磷酸果糖：药理作用
• 抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放
– 减轻自由基对组织的直接损害
• 增加红细胞内2,3二磷酸甘油(DPG)含量
– 提高红细胞携氧能力，改善缺血缺氧时的微循环 – 有利于红细胞向周围组织释放氧
• 抗心律失常作用
– 使心肌细胞释放ATP增加(ATP具有短暂而强力的迷走 神经兴奋作用)，并迅速分解腺苷酸，二者均有终止室 上性心动过速作用 – 稳定细胞膜，改善心肌传导作用
1,6二磷酸果糖：用法及注意事项
• FDP 5g 每天2次，连续7-10天
– 溶于5%葡萄糖或灭菌注射用水100ml – 滴速：10ml/min，至少4ml/min
• 注意事项
– 10%输液引起局部剧痛 – 患者可出现脸红、心悸
内容提纲
• • • • • • • • 能量代谢概述 心脏能量代谢及调节 1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用 磷酸肌酸的机制及应用 左卡尼汀的机制及应用 曲美他嗪的机制及应用 雷诺嗪的机制及应用 其它
心肌缺血时能量代偿受损 导致脂肪酸代谢不全
Free CoA 20
*
Long-chain CoA 25
nmol/g
15 10 5 0 Cyto
*
Acetyl CoA 20
*
nmol/g
Mito
20 15 10 5 0 Cyto Mito
nmol/g
15 10 5 0 Cyto Mito
*
*
Cellular distribution of CoA in the heart.
ATP CK ADP 有氧氧化
丙酮酸
无 氧 酵 解
磷酸肌酸
磷酸肌酸
乳酸 H+
主要机制：Lohmann反应
磷酸肌酸：维持细胞内高能磷酸盐水平
通过3个途径完成： Lohmann反应：
通过Lohmann反应直接转化成 ATP
×
促进腺苷酸合成：
可对抗ADP对PRPP合成酶的 抑制作用
抑制腺苷酸分解：
10mM的磷酸肌酸可抑制5’-核 苷酸酶的活性
• 运输至肌肉，转化为ATP • ATP为“最终供能物质” food + O2 体能量来源
碳水化合物
• 运输：葡萄糖为主要形式 • 储存
– 存储形式：糖原 – 存储部位：肝脏和肌肉
• ATP转化效率：与脂肪和蛋白质相比最快 • 储备可以耗竭
机体能量来源
磷酸肌酸钠：分子结构
氨基以正离 子形式存在
羧基以负离 子形式存在
高能N - P键，水 解释放12,000卡 /mol的能量
化学名：N-[亚氨基（膦氨基）甲基]- N-甲基甘氨酸二钠盐四水合物
携带N～P高能磷酸键，能直接生成ATP （PCr+ADP=Cr+ATP）
磷酸肌酸：快速释放和利用
在线粒体膜发生磷酸肌酸穿梭；
心脏能量代谢调节药物
Heart Metab . 2008; 38:5 - 14
内容提纲
• • • • • • • • 能量代谢概述 心脏能量代谢及调节 1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用 磷酸肌酸的机制及应用 左卡尼汀的机制及应用 曲美他嗪的机制及应用 雷诺嗪的机制及应用 其它
1,6二磷酸果糖（FDP）
• 糖代谢的中间产物 • 糖代谢的重要催化剂
– 通过酶变构效应，直接激活细胞膜上的6-磷酸果糖激酶 和丙酮酸激酶 – 促进糖酵解、糖利用 – 促进ATP生成
• 提高功能效率
– 进入病损细胞内部，绕过耗能的磷酸化步骤，直接进 入糖酵解过程，免去体内产生FDP时消耗ATP – 减少心肌细胞的能源消耗，有益于细胞在损伤状态下 的细胞能量代谢和葡萄糖的利用
肌凝蛋白（收缩蛋白）
• 细肌丝：
细肌丝示意图
肌动蛋白（收缩蛋白） 原肌球蛋白 肌钙蛋白(调节蛋白)： TnC:与钙离子结合，调 节收缩过程 TnI: 抑制肌动—肌凝蛋白 TnT: 链接作用
心肌收缩机制动态图示
Ca2+与TnC结合后TnI的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变， 开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩 Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张
• Increase need of ATP for homeostasis.
Energy (ATP)
Contractile dysfunction
干预措施： 缩小氧气供给和氧气消耗之间的差距
增加氧气供给: 降低氧气需求:
硝酸盐，抗凝、抗血小板药
β受体阻滞剂，钙离子拮抗剂， ACEI/ARB
干预措施： 代谢调节药物增加氧使用效率
脂肪-重要能量底物
不同生化物质的能量效率
能量产量(kcal/g)
人体可供能物质的含量
以70kg成人为例
Mass Energy
% %
汽油 脂肪 乙醇 碳水化 合物 蛋白质
kg
Fat Proteins Carbohydrates
10.5 14 0.7 3.5 42
15 20 1 5 58
61 35 2 — —
* PRPP：5－磷酸核糖－α－焦磷酸
磷酸肌酸：膜保护作用
一、稳定膜电位
• 磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷 反应。在这一反应中,PCr表现得象有阳 性和阴性双重极性的两性离子, 分别和 膜磷脂上相反的电荷起作用。
Kobayashi A, Fujisawa S. J Mol Cell Cardiol. 1994;26:499-508.
脂肪酸代谢中间产物抑制葡萄糖代谢
120
1 mmol/L
0.5 m mol/L 0.2 5m mol/L
100
[%] of control
80
60
40 20 0
P-CoA
B-CoA
• 心脏全天消耗约43kg ATP
– 每秒消耗1mmol ATP（0.507g） – 能量储备：仅20mmol Pi（ATP 和PCr中的高能磷酸键）
• ＞90%的Pi由磷酸肌酸（PCr）提供 • ＞90%的Pi来自心肌细胞线粒体
– 线粒体占心肌细胞体积的30%
• 剧烈运动时，心脏动用>90%的氧化能力
O-CoA
H-CoA
MM-CoA
Impact of short- and medium-chain acyl-CoAs (each 250,500, and 1000umol/L, in Tris -HCI, adjusted to pH 7.4) on PDHc activity. All investigated acyl-CoAs inhibited PDHc activity. The inhibitory effect was critically dependent on chain length and number of carboxylic groups. Short-chain monocarboxylic acyl-CoAs revealed the strongest inhibitory effect on PDHc activity. Medium chain and dicaraboxylic acyl-CoAs were less effective inhibitors. Activities are given as percent of control. All data expressed as means ±S.D., experiments were performed intriplicates.
脂肪 (甘油三酯)
• • • • 运输：以脂肪酸形式 存储：脂肪组织、肌肉 ATP转化效率：慢于葡萄糖 供能特点
– 静息状态下供能（>½ the ATP） – 剧烈活动时较少参与供能
• 存储通常不会耗竭
机体能量来源
蛋白质
• 运输：以氨基酸的形式 • 主要参与机体的构成和修复 • 供能特点：仅占ATP来源的5~15%
心力衰竭患者心脏能量代偿机制受损
扩张性心肌病 FTHA Ki (ml/min/100g) 11 心力衰竭 20
脂肪
FTHA MUR (µmol/min/100g)
果糖 FDG MUR (µmol/min/100g)
6
24
19
12
Serum FFA (µmol/ml)
0.56
1.01
•
Taylor M J.Nuclear Medicine 42(1) Jan 2001 55-62
Sauer 2008
能量代谢异常致收缩功能受损
Glucose
Fatty acids
Fatty acid oxidation
Anaerobic glycolysis
Pyruvate
Acyl coA
Acetyl coA
Cell acidosis Calcium overload
Cell damage Cell damage
心脏—供氧的调节
• 心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小
– 因为冠脉血流经心脏后， 65%～70%的氧已被心肌摄 取
• 心肌供氧调节主要通过冠脉血管舒张，即增加冠 脉血流量的途径
– 心肌代谢产物引起：腺苷、H+、CO2、乳酸、缓激肽、 前列腺素E等 – 非低氧的直接作用 – 神经和激素调节作用：短暂、弱
磷酸肌酸（PCr）：一种内源性物质
• PCr是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心
肌及骨骼肌中
• PCr • ATP 12000卡/mol 7300卡/mol
• ADP 3800 卡/mol
• PCr是心脏内可被迅速动用的能源储备
– 在心肌细胞内ATP浓度是靠PCr的消耗来维持 – 当心肌缺血时，早期少量ATP减少发生在大量PCr减少之前， 即先消耗PCr来维持ATP浓度
• 改善心肌代谢
– 增强心肌收缩，改善心功能
1,6二磷酸果糖：适应症及禁忌症
适应症 • 低磷酸血症
– 输血 – 体外循环 – 胃肠外营养
• 慢性疾病
– 慢性酒精中毒 – 长期营养不良 – 慢性呼衰：碳酸增 加、磷酸减少
禁忌症 • 遗传性果糖不耐受 症 • 高磷酸血症 • 肾衰
– CCr＜50ml/min时 严密监测磷酸盐
细肌丝
粗肌丝
心力衰竭时心肌缺血缺氧 的主要原因
冠状动脉狭窄导致心肌供血不足 心肌肥厚导致氧及其它代谢底物的弥散距 离增大 心肌细胞线粒体密度相对减少
室壁张力增大，心肌耗氧增加
心肌微血管功能障碍
心肌缺血时能量代偿机制
Ronald M. Witteles, MD, Michael B. Fowler, MB, FACC，Insulin-Resistant Cardiomyopathy，JACC，2010
在细胞膜为钠/钾/钙离子通道提供 能量； 在肌浆网为Ca2+通道提供能量； 在肌原纤维为肌动蛋白－肌球蛋白 丝的滑动提供能量，具有保护纤维 抵抗心肌缺血性损伤的作用。
磷酸肌酸：直接供能
细胞质 细 胞 膜 ATP CK ADP 线粒体膜
线粒体
葡萄糖
肌酸
（Lohmann逆向反应）
肌酸
（Lohmann正向反应）
心脏能量代谢及治疗
解放军总医院心血管内科 韩宝石
内容提纲
• • • • • • • • 能量代谢概述 心脏能量代谢及调节 1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用 磷酸肌酸的机制及应用 左卡尼汀的机制及应用 曲美他嗪的机制及应用 雷诺嗪的机制及应用 其它
机体能量代谢概述
• 营养物质的吸收消化
– carbohydrates glucose – fats (triglycerides) fatty acids – proteins amino acids
• 慢性供血不足时，由增加能量供给改为增加能量 利用
心脏的供能方式
葡萄糖Glu 游离脂肪酸FFA
乳酸 lactate
丙酮酸 pyruvate 酮体 ketone bodies
在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主
正常心肌ATP的来源
葡萄糖氧化多产生15%能量
正常心肌细胞肌丝结构
粗肌丝示意图
• 粗肌丝：
Minerals
Water
内容提纲
• • • • • • • • 能量代谢概述 心脏能量代谢及调节 1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用 磷酸肌酸的机制及应用 左卡尼汀的机制及应用 曲美他嗪的机制及应用 雷诺嗪的机制及应用 其它
心脏—耗氧最多的器官
• 心脏每天向全身输送6~8吨血液！
– 心脏搏动：平均10万次/天 – 每搏输出量：60-80ml
1,6二磷酸果糖：药理作用
• 抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放
– 减轻自由基对组织的直接损害
• 增加红细胞内2,3二磷酸甘油(DPG)含量
– 提高红细胞携氧能力，改善缺血缺氧时的微循环 – 有利于红细胞向周围组织释放氧
• 抗心律失常作用
– 使心肌细胞释放ATP增加(ATP具有短暂而强力的迷走 神经兴奋作用)，并迅速分解腺苷酸，二者均有终止室 上性心动过速作用 – 稳定细胞膜，改善心肌传导作用
1,6二磷酸果糖：用法及注意事项
• FDP 5g 每天2次，连续7-10天
– 溶于5%葡萄糖或灭菌注射用水100ml – 滴速：10ml/min，至少4ml/min
• 注意事项
– 10%输液引起局部剧痛 – 患者可出现脸红、心悸
内容提纲
• • • • • • • • 能量代谢概述 心脏能量代谢及调节 1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用 磷酸肌酸的机制及应用 左卡尼汀的机制及应用 曲美他嗪的机制及应用 雷诺嗪的机制及应用 其它
心肌缺血时能量代偿受损 导致脂肪酸代谢不全
Free CoA 20
*
Long-chain CoA 25
nmol/g
15 10 5 0 Cyto
*
Acetyl CoA 20
*
nmol/g
Mito
20 15 10 5 0 Cyto Mito
nmol/g
15 10 5 0 Cyto Mito
*
*
Cellular distribution of CoA in the heart.
ATP CK ADP 有氧氧化
丙酮酸
无 氧 酵 解
磷酸肌酸
磷酸肌酸
乳酸 H+
主要机制：Lohmann反应
磷酸肌酸：维持细胞内高能磷酸盐水平
通过3个途径完成： Lohmann反应：
通过Lohmann反应直接转化成 ATP
×
促进腺苷酸合成：
可对抗ADP对PRPP合成酶的 抑制作用
抑制腺苷酸分解：
10mM的磷酸肌酸可抑制5’-核 苷酸酶的活性
• 运输至肌肉，转化为ATP • ATP为“最终供能物质” food + O2 体能量来源
碳水化合物
• 运输：葡萄糖为主要形式 • 储存
– 存储形式：糖原 – 存储部位：肝脏和肌肉
• ATP转化效率：与脂肪和蛋白质相比最快 • 储备可以耗竭
机体能量来源
磷酸肌酸钠：分子结构
氨基以正离 子形式存在
羧基以负离 子形式存在
高能N - P键，水 解释放12,000卡 /mol的能量
化学名：N-[亚氨基（膦氨基）甲基]- N-甲基甘氨酸二钠盐四水合物
携带N～P高能磷酸键，能直接生成ATP （PCr+ADP=Cr+ATP）
磷酸肌酸：快速释放和利用
在线粒体膜发生磷酸肌酸穿梭；
心脏能量代谢调节药物
Heart Metab . 2008; 38:5 - 14
内容提纲
• • • • • • • • 能量代谢概述 心脏能量代谢及调节 1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用 磷酸肌酸的机制及应用 左卡尼汀的机制及应用 曲美他嗪的机制及应用 雷诺嗪的机制及应用 其它
1,6二磷酸果糖（FDP）
• 糖代谢的中间产物 • 糖代谢的重要催化剂
– 通过酶变构效应，直接激活细胞膜上的6-磷酸果糖激酶 和丙酮酸激酶 – 促进糖酵解、糖利用 – 促进ATP生成
• 提高功能效率
– 进入病损细胞内部，绕过耗能的磷酸化步骤，直接进 入糖酵解过程，免去体内产生FDP时消耗ATP – 减少心肌细胞的能源消耗，有益于细胞在损伤状态下 的细胞能量代谢和葡萄糖的利用
肌凝蛋白（收缩蛋白）
• 细肌丝：
细肌丝示意图
肌动蛋白（收缩蛋白） 原肌球蛋白 肌钙蛋白(调节蛋白)： TnC:与钙离子结合，调 节收缩过程 TnI: 抑制肌动—肌凝蛋白 TnT: 链接作用
心肌收缩机制动态图示
Ca2+与TnC结合后TnI的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变， 开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩 Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张
• Increase need of ATP for homeostasis.
Energy (ATP)
Contractile dysfunction
干预措施： 缩小氧气供给和氧气消耗之间的差距
增加氧气供给: 降低氧气需求:
硝酸盐，抗凝、抗血小板药
β受体阻滞剂，钙离子拮抗剂， ACEI/ARB
干预措施： 代谢调节药物增加氧使用效率
脂肪-重要能量底物
不同生化物质的能量效率
能量产量(kcal/g)
人体可供能物质的含量
以70kg成人为例
Mass Energy
% %
汽油 脂肪 乙醇 碳水化 合物 蛋白质
kg
Fat Proteins Carbohydrates
10.5 14 0.7 3.5 42
15 20 1 5 58
61 35 2 — —
* PRPP：5－磷酸核糖－α－焦磷酸
磷酸肌酸：膜保护作用
一、稳定膜电位
• 磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷 反应。在这一反应中,PCr表现得象有阳 性和阴性双重极性的两性离子, 分别和 膜磷脂上相反的电荷起作用。
Kobayashi A, Fujisawa S. J Mol Cell Cardiol. 1994;26:499-508.
脂肪酸代谢中间产物抑制葡萄糖代谢
120
1 mmol/L
0.5 m mol/L 0.2 5m mol/L
100
[%] of control
80
60
40 20 0
P-CoA
B-CoA
• 心脏全天消耗约43kg ATP
– 每秒消耗1mmol ATP（0.507g） – 能量储备：仅20mmol Pi（ATP 和PCr中的高能磷酸键）
• ＞90%的Pi由磷酸肌酸（PCr）提供 • ＞90%的Pi来自心肌细胞线粒体
– 线粒体占心肌细胞体积的30%
• 剧烈运动时，心脏动用>90%的氧化能力