时辰药理学与临床合理用药时间决策

影响时辰药理因素
药物分布
于早9：00与晚9：00分别口服地西泮的血 药浓度比较，9：00的血浆药物峰浓度高；血 浆药物浓度达峰时间短。 � 禁食状态下给药依然存在这种差异 � 在静注给药时，仍然表现出这种差异 提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变 化有关（地西泮的血浆蛋白结合率为99%）
影响时辰药理因素
影响时辰药理因素
时辰药理学： 有些药物的给药时间不同会出现药动学 和药效学上的差异，如早9：00和晚9：00 给予患者β受体阻滞剂普萘洛尔20mg，无 论是血浆药物浓度还是最大运动量时心动 次数的抑制效果，早9：00给药比晚9：00 给药都要大。且血药浓度和药效之间存在 相关性。所以，不同时间给予普萘洛尔， 可产生不同的药动学特征和治疗效果。
各类别治疗药的合理应用
血 压 水 平 6 10 14 18
各类别治疗药的合理应用
类似于晨僵、晨嘶 、抑郁晨重等，高血 压者有“晨峰”现象！ 降低血压晨峰、安全 度过心血管事件的高 发时段、恢复血压的 正常和杓型血压外， 选择适宜的服药时间 尤其重要！
各类别治疗药的合理应用
一、抗高血压药-血压晨峰
时辰药理学的概述
依据时辰药理学，选择最适宜的服药时 间，可达到以下效果：①顺应人体生物节 律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗 病因素；②增强药物疗效，或提高药物的 生物利用度和峰浓度；③减少和规避药品 不良反应；④降低给药剂量；⑤促进合理 用药，节约医药资源；⑥提高用药的依从 性。
时辰药理学的概述
时辰药理学的概述
重要活性物质的时辰性 ：
乙酰胆碱和组胺0~2时， 肝脏胆固醇合成0~2时， 心肌缺血主峰6~12时、 次峰18~24时，尤以第一主峰， 儿茶酚胺、肾素6~7时， 血管紧张素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮 6~8时， 胃酸下午2时至次晨2时， 血小板双相聚集性6~9时， 癌细胞上午10时生长最快， 第二生长高峰在22~23时。
时辰药理学的概述
3、时间效应性（time-effect relationship） 时间效应性即时间能，指生物体对药物的效应，包括 作用和副作用等，也呈现生物周期性改变。如健康人在实 验标准化后，以双盲、随机测定对皮内注射组胺引起的红 斑、皮疹为指标，证明抗组胺药在晨7时服较晚7时服发生 的效应较慢和较弱，但反应时间较长；晚间过早服药，其 抗组胺作用在次晨是很低的。 又如晚上注射赛庚啶，变态反应被抑制6~8h；晨7时用 药则抑制时间可达15~17h，故早晨用药事半功倍。再如 青霉素皮试夜间比白天的反应强烈，晚23：00为最高，上 午7：00~11:00则最低，故夜间做皮试或注射时要特别警 惕。
影响时辰药理因素
药物吸收
早晨给予吲哚美辛比晚上给药时不良反应大， 因为早晨给药血浆吲哚美辛浓度高：药物吸收实验 证明，健康人晨7：00服吲哚美辛比晚7：00服药的 血药浓度峰值高。 治疗指数窄的药物有可能会由于给药时间的不 同而致血浆药物浓度达到中毒浓度；对于长效制剂 ，尤其是每日一次给药的控释制剂，要根据血浆药 物浓度的变化选择合适的给药时间。 在患者尚未出现症状时给药，一定要选择药物 治疗效果出现在症状最易出现的时间段。
人体的生物钟规律即指体内调控某些生理、 生化和行为有节奏地出现的生理学机制。 肝脏合成胆固醇时间多在夜间0：00~2：00 ； 血小板的双向聚集性的增强多在上午 6：00~9：00； 胃酸分泌在清晨5：00至中午11：00最低， 下午14：00至次晨2：00最高；
时辰药理学的概述
胰腺பைடு நூலகம்胰岛β细胞每日分泌胰岛素约50IU，其分泌 有节律，晨始升高，午后达峰，凌晨跌入低谷；同时 与进餐有关，三餐后分别出现 3次血糖高峰，刺激胰 岛素分泌，血中浓度由20μIU/ml而升到50~150μIU/ml 。 肾上腺皮质激素的分泌具有昼夜节律性，上午 7:00~10:00为分泌高潮（约450nmol/L），随后渐降（ 下午4:00约110nmol/L ），午夜24：00为低潮，此是 由促皮质激素昼夜节律所引起的。
时辰药理学的概述
现代医学研究证实，很多药物的作用和毒性、不 良反应与人体的生物节律（生物钟）有着极其密切的 关系。同一种药物的同等剂量可因给药时间不同，作 用和疗效也不一样。药师运用时辰药理学知识来制定 合理的给药方案，按时辰规律给药可减少盲目性，准 确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节 律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济。并通 过提供药学服务，加强药学监护，实施药物治疗方案 的干预，对提高药物疗效，降低 ADR，确立药师形象 和提高社会地位，具有极为重要的实际价值。
时辰药理学的概述
时辰药理学的分类：
1、时辰药动学（chronopharcokinetics ） 主要阐明药物的生物利用度、血药浓度、吸收、代 谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化。根据已阐明昼夜 节律，设计更为合理的用药方法。 2、时辰药效学（chronopharmacodynamics ） 主要阐明人体对药物的效应，包括作用（副作用） 、不良反应及其所呈现周期性的节律变化，具体表现为 时间效应性的差别，而时间效应性与时间药动学和时间 感受性有一定关系。
时辰药理学的概述
时辰药理学
硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响 对纠正6:00~12:00的心肌缺血作用强 对纠正21:00~24:00的心肌缺血作用弱 硝苯地平对心绞痛发作的疗效存在一定的昼夜 节律差别，日均剂量80mg对心电图心肌缺血有明 显的改善作用，几乎可完全取消通常于上午 6： 00~12：00发生的心肌缺血高峰，对下午 21： 00~24：00的心肌缺血虽也有一定作用，但强度 明显不如前者，大约为1/4。
时辰药理学的概述
阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响 隔日服用对6:00~9:00的心梗发作有明显疗效；对 其他时段的作用弱。 小剂量阿司匹林可预防心梗、心源性猝死。 研究报道：采用随机、双盲、安慰剂对照的方法， 隔日口服阿司匹林325mg可明显抑制上午6:00~9:00 心梗的发作高峰，使这一时期的发作降低 59.3%，对 其他时限发作的心梗降低34.1%。同时发现，它对二 μmol/L诱发的体外血小板凝聚 磷酸腺苷（ADP）10 10μ 集反应具有拮抗作用。 阿司匹林晨起6:00服用，药效高，体内排泄和消 除慢；而18:00~22:00服药则效果差，排泄快。
药物代谢
肝脏酶CYP的活性具有昼夜规律性 �肝脏酶活性低时药物代谢慢，作用维持 时间长 �肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维 持时间短 肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药 物代谢（晨后高，午后低）
影响时辰药理因素
药物排泄
泼尼松、去炎松或地塞米松晨一次口服，对血浆、 尿中17-或21-羟类固醇的量影响不大，但如将每日同 样剂量分3~4次服，使皮质类固醇的排泄量降低 1/2。 故可的松、氢化可的松、泼尼松等，以晨 8：00给药 疗效最佳，仅需1次；地塞米松只需隔日晨服1次即可 ，这样可使药效增强，作用时间延长，药物易与血浆 蛋白结合运送到全身各部位。 另晨服可减少药物对内源性激素分泌的反馈性抑 制。因为此时药物对脑垂体分泌的促肾上腺皮质激素 的负反馈作用最小。一旦停药，内源性激素仍可正常 分泌。
时辰药理学的概述
时辰病理学：
心梗和心源性猝死有昼夜节律，一项研究纳入 703例患者，发现 心肌梗死发作的频率一般在晨醒后明显增加，于 9：00~10：00达峰 ； 心绞痛发作的昼夜节律（稳定或不稳定型心绞痛），其发作均具 有相似的昼夜节律。对 1002例慢性稳定型心绞痛患者的总计 33999 次发作进行分析，发现从 0：00~6：00发作次数最少， 6：00以后增 多，10：00~12：00发作达峰值，这一节律在劳力型心绞痛者尤其 显著。 抗心绞痛药的疗效也有节律性，钙通道阻滞剂、 β受体阻断剂、 硝酸酯类药于上午服用，可明显扩张冠状动脉、改善心肌缺血，下 午服用的作用强度不如前者。因此抗心绞痛药宜于早晨服用。
时辰药理学的概述
肢端肥大症与生长激素（Growth Hormones,GH）的 分泌过度有关，在一般情况下，刚入睡进入慢波睡眠时， 血浆中的GH大幅度增加，白日处于稳定低水平，有 34个 小峰，肢端肥大症患者觉醒期的 GH浓度虽低于睡眠期， 但仍保持较高水平，特别是在入睡前 GH开始持续增加， 大约在早晨达峰，使GH总分泌数量远远高于正常人。 皮质醇的分泌高峰在早晨，谷值在午夜，柯兴氏症和 阿狄森氏病均与皮质激素含量直接相关，柯兴氏症患者在 晨起后有一次高峰，持续24h；而阿狄森病患者皮质醇浓 度在每晚处于低水平，持续较长时间。
时辰药理学的概述
兼有α、β受体阻断作用的拉贝洛尔，对控制血压 波动有较好的效果。拉贝洛尔 100~200mg,一日2~3 次，可有效地控制单纯性收缩压增高的高血压者的 24 小时收缩压，而舒张压下降不明显，早晨 6：00给药 ，可见血压、心率的昼夜节律曲线变得平坦。 钙通道阻滞剂硝苯地平对血压的昼夜波动影响较 强。口服20~60mg，一日2次，可有效降压，并可明 显控制血压的节律性波动，但不影响心率的昼夜节律 。维拉帕米抑制血压昼夜波动的作用与硝苯地平相似 而较弱，但却能抑制心率的昼夜节律。
� 交感神经活性 � 脑脊髓液肾上腺素9~15时 � 儿茶酚胺 � 肾素 � 血管紧张素Ⅱ � 醛固酮 � 肾上腺素α受体活性 � 一氧化氮
各类别治疗药的合理应用
一、抗高血压药-血压节律
正常人由于血管的舒缩规律，血压在昼夜之间有 着显著的周期性变化！ 晨起6：00后开始升高，7：00正常工作，9~10 ：00达峰，在傍晚开始降低，3：00睡眠期降至最低 ，血压昼夜节律变化主要与脑脊液中肾上腺素昼夜变 化有关，血液、尿液、脑脊髓液中的肾上腺素在 9： 00~15：00维持在较高水平，而在睡眠中处于低水平 。 血压首峰：9~10:00 血压次峰：14~16：00 血压谷值：0~6：00
执业药师继续教育培训教材
• 时辰药理学与 • 临床合理用药时间决策 •
•
张石革
北京大学 北京积水潭医院
•
•
时辰药理学与临床合理 用药时间决策
时辰药理学概述 影响时辰药理因素 九类重点药物服用的适宜时间
时辰药理学的概述
时辰药理学（chronopharmacology) 又称时间 药理学，其源于20世纪50年代，为近年来在研究上取 得迅速发展的一门边缘学科，属于药理学的范畴，也 是按生物学（chronobiology)的一个分支。 研究目的主要包括： （1）研究生命活动伴时间变化的特征，充分发挥药 物的治疗作用和疗效，最大限度的减少 ADR，促进合 理用药。 （2）探讨常用药和新药影响生物节律的药动学作用。 （3）探索合理的给药时间。
各类别治疗药的合理应用
一、抗高血压药-血压类型
人体血压由于基因、血管紧张素、一氧化氮、体液 因素、交感和副交感神经活性的不同，血压类型分为杓 型、非杓型、反杓型、深杓型等。约80%的患者具有晨 峰现象，一般人从晨起收缩压迅速升高20~50mmHg,在 9~10时达峰，而晚上则开始降低，于睡眠时降至低谷， 至次日凌晨2~3时最低，即“一峰一谷”，血压由日间峰 值降低10%~20%，称杓型高血压，或有些患者血压在 上、下午14~16时各出现1次高峰，即“双峰一谷”。 而少部分人由于昼夜节律异常、动脉硬化，（约 10%）血压于夜间降低小于10%或大于日间血压20%， 血压曲线呈非杓型曲线，称为非杓型高血压。
时辰药理学的概述
我国医学遗产早有“子午流注”之说：人 体气血盛衰有着变化规律，心功能午时（ 11~13时）最强，子时（23~1时）最弱； 肾功能在酉时（17~19时）最强，卯时（ 5~7时）最弱。因此，肾病者晨起浮肿最甚 ，心病者夜间病死最多。
时辰药理学的概述
生物周期性（bioperiodicity) 人体的功能状态随时间推移所呈现的规律性 变化，包括近日节律（昼夜节律，circadian rhythm ）和近年节律（circannual rhythm）。 各种生物的生命活动均具时间的规律性，人 体的体温、血糖、血压、血脂、基础代谢率等与 昼夜、季节变化都有一定的关系。药物疗效和不 良反应同样与给药时间密切相关。