手性扁桃酸合成的研究进展

综

述

文章编号:1002-1124(2006)01-0025-05

手性扁桃酸合成的研究进展

李桂银1,2,黄可龙1,蒋玉仁1,丁萍1

(11中南大学化学化工学院,湖南长沙410083;21湖南科技职业学院高分子材料与工程系,湖南长沙410004)

摘 要:本文对手性扁桃酸的不对称合成法、生物合成法、光学异构体拆分3种合成方法进行了综述,并对不同的合成方法进行了比较分析。

关键词:扁桃酸;R-(-)-扁桃酸;S-(+)-扁桃酸;合成中图分类号:TQ22512 文献标识码:A

Progress in research on synthesis of chiral mandelic acid LI Gui-yin 1,2,HUANG Ke-long 1,JIANG Yu-ren 1,DING Ping 1

(11College of Chemistry and Che mical Engi neering,Central South Universi ty,Changsha 410083,China;

21Depart ment of High Molecular Material and Engineering,

Hunan Vocational College of Science and Technology,Changsha 410004,China)

Abstract:In this paper,three synthetic methods including asymmetric synthetic method,biological synthetic method,enanti oselective separation of chiral mandelic acid were reviewed in detail,and the characteristics of the men -tioned synthetic methods were compared and analysized 1

Key words:mandelic acid;R-(-)-mandelic acid;S-(+)-mandelic acid;syn thesis

收稿日期:2005-11-07

作者简介:李桂银(1972-),女,中南大学化学化工学院生物化工专

业在读博士,研究方向:生物有机催化和酶工程。

手征性是自然界的一个关键因素,它是生命物

质区别与非生命物质的重要标志。手性药物是指有药理活性作用的单一对映体的化合物药物。现代分子药理学的研究表明:许多药物、农药的生理活性是通过生物体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的。手性异构体在生理活性、药效和毒性等方面存在着明显差异或截然相反的作用[l,2]。这就引起国际上对手性药物合成和分离分析的高度重视。

扁桃酸,又名苦杏仁酸、苯羟乙酸、A -羟基苯乙酸。在有机合成和药物生产中有着广泛的用途,是尿路杀菌剂扁桃酸乌洛托品、末稍血管扩张剂环扁桃酯、滴眼药羟苄唑及乌托品类解痉剂的重要中间体。同时,由于扁桃酸为手性分子,有R-(-)-扁桃酸和S-(+)-扁桃酸两种构型。单一构型的扁桃酸是不对称合成反应中非常重要的手性中间体,被广泛应用于光学纯的氨基酸、血管紧张肽转化酶抑制剂、辅酶A 的不对称合成。单一构型的扁桃酸(或扁桃酸衍生物)所合成的药物与外消旋的扁桃酸(或扁桃酸衍生物)相比,不仅药效提高一倍,更关键是副作用下降,而且在许多生物技术方面应用必须要求是单一性化合物。目前市场上对R-型或S

-型扁桃酸单体的需求远远大于对其外消旋体的需求。因此,制备手性扁桃酸已成为合成化学中一个富有挑战性的目标。目前制备扁桃酸的旋光性单体大致有3种方法[3]

:(1)不对称合成法:不对称合成法合成扁桃酸近年来受到了重视;(2)生物合成法:生物合成法是较为常用的方法,它主要是利用酶催化进行合成反应;(3)光学异构体拆分法:先合成扁桃酸外消旋体,再将其拆分获得手性扁桃酸。本文从这几个方面总结了近年来这一领域的研究情况。

1 不对称合成法

不对称合成法是直接利用化学合成的方法来合成扁桃酸的异构体的一种方法。利用这种方法合成扁桃酸异构体,可以简化异构体的制备过程,因此,这种方法越来越引起化学工作者的兴趣。诱导不对称合成可以采用具有旋光性的单体作为反应底物,也可以采用具有手性的催化剂催化反应。但由于单体和手性催化剂都是比较昂贵的化学品,基于对降低产品成本的考虑,大部分的不对称反应都采用手性催化剂催化反应。

Blacker 等人[4]

采用不对称合成法,以TMSCN 为氰化剂,Jacobsen 催化剂合成了扁桃酸及其衍生物。所得产物的e 1e%为65%~85%。

但是该法所采用的催化剂价格昂贵,且回收不便,反应条件的要求也比较严格,造成成本过高,难

Sum 124No 11

化学工程师

Chemical Engineer

2006年1月

以工业化生产。

吴珊珊等人[5]用自制的手性相转移催化剂((+) -N-苄基氯化辛可宁、4-硝基苄基氯化辛可宁、盐酸麻黄碱)来催化苯甲醛和氯仿合成手性扁桃酸,在没有外加溶剂的情况下,得不到旋光性扁桃酸;而在有外加溶剂存在时,手性催化剂可以诱导其不对称合成,但是所得的扁桃酸e1e%都不高,最大的仅为314%。

不对称合成扁桃酸近来受到了重视,德国在这方面进行了一定的基础理论研究,但未能在应用方面开拓。因此,国际上仅有少量R型不对称合成产品,而S型产品未见开发。国内有关单位进行了开创性的工作,基本方式为采用固定化的基因工程酶,进行连续化的不对称合成,已完成了小试研究,产品的光学纯度达到99%,其产业化具有重大意义。

2生物合成法

生物催化的手性合成是指利用纯酶或有机体催化潜手性化合物转变为手性化合物的过程。生物催化的手性合成反应具有条件温和、效率高,高度的化学选择性、区域选择性以及对映体选择性等优点,而且生物催化过程具有无毒、无污染和能耗低等特点,是一种环境友好的合成方法,因而得到广泛的应用。

国外文献报道制备手性扁桃酸大致有3种方法[6-9]:(1)以苯甲醛和氢氰酸为原料,先制得扁桃腈,后在腈水解酶的作用下,得到R-(-)-扁桃酸。

Endo等人[10]将消旋体扁桃腈与Rhodococcus微生物反应,酶催化水解扁桃腈得到R(-)-扁桃酸, R(-)-扁桃酸的光学纯度达100%。

(2)先合成扁桃酸外消旋体,而后酯化或氨解,获得扁桃酸酯或扁桃酸酰胺,再在酯化水解酶或酰胺水解酶的作用下,得到单一对映体扁桃酸。

Ganapa ti等人[7]首先将外消旋体扁桃酸用交换树脂催化转变为扁桃酸甲酯,而后用假丝酵母中的水解酶立体水解成R(-)-扁桃酸,光学纯度达78%。并且建立了一个双-双酶水解动力学模型。

(3)以苯乙酮酸为底物直接利用具有氧化还原酶的微生物催化合成手性扁桃酸,多数是形成R(-)-扁桃酸,而S(+)-扁桃酸则很少得到。Taka o M等人[11]利用链球菌、假丝酵母、肠球菌、红酵母、酵母等中的还原酶将苯乙酮酸立体还原为R(-)-扁桃酸,光学纯度为100%。

国内在利用生物催化合成手性扁桃酸方面进行了尝试[12-14],如肖美添等人[12]以苯乙酮酸为原料,利用酵母细胞中的氧化还原脱氢酶,合成了R(-) -扁桃酸,构型对映体过量值为9511%。李忠琴等[12]以苯乙酮酸为底物,从10株不同种类的菌株中筛选出具有不对称合成(R)-扁桃酸S1c1活性的酵母菌,以此菌为出发菌株,进一步采用紫外和微波复合诱变技术,分别筛选获得突变菌S1c1-MA16和S1c1-ME10,构型对映体过量值达9918%。

3光学异构体的拆分

该方法先合成扁桃酸的外消旋体,再采用一定的方法对其进行拆分。

311外消旋扁桃酸的合成

外消旋体的制备和拆分是最早的方法,但又是常用的需要完善的方法。外消旋扁桃酸的合成方法归纳起来大概有以下几种。

(1)B-羟基苯乙腈及其衍生物的水解以苯甲醛为原料,通过氰基对醛基的亲核加成,得到B-羟基苯乙腈,然后在酸性水溶液中水解,得扁桃酸[15]。其反应式为:

26李桂银等:手性扁桃酸合成的研究进展2006年第1期