对羟基苯甲酸酯俗称尼泊金酯的合成研究综述

尼泊金酯的合成方法研究进展
摘要：对羟基苯甲酸酯俗称尼泊金酯，是一类中性低毒抑菌剂和防腐剂，已被广泛用于食品、饮料、化妆品、医药等领域。

本综述将对近年来尼泊金酯的合成方法进行追踪、概括、评价。

其中以固体超强酸为催化剂的合成方法具有不腐蚀设备、不污染环境、不怕水、耐高温、反应活性高、选择性好、不易中毒等优点，同时可以重复使用，是合成尼泊金酯的良好方法。

今后致力于研究合成尼泊金酯的新方法和合成长链碳醇酯是此领域研究工作的重点。

关键词：尼泊金酯；防腐剂；合成；研究进展
对羟基苯甲酸酯俗称尼泊金酯（分子式为p—HOC6H4CO2R），是一类由对羟基苯甲酸与C1—C7等的脂肪醇反应形成的酯，于1923年正式被批准应用于食品中，它是目前国际上采用的安全有效的抑菌剂和防腐剂，广泛地应用于食品、医药及化妆品等行业。

目前我国使用的防腐剂仍以苯甲酸钠为主，而一些发达国家已经禁止使用苯甲酸钠作为食物防腐剂。

尼泊金酯与传统的苯甲酸、山梨酸等防腐剂相比，具有高效、低毒、易配伍、使用pH范围宽等特点，是我国重点发展的食品防腐剂之一。

尼泊金酯杀菌、抑菌作用随着醇烃基碳原子数的增加而增加，如尼泊金辛酯对酵母菌发育的抑制作用是丁酯的50倍，比乙酯强200倍左右；而在水中的溶解度则随着醇烃基碳原子数的增加而降低；另外，碳链愈长，毒性愈小，用量愈少。

通常的作法是将几种产品混合使用，提高溶解度，并通过增效作用提高其防腐能力。

就目前而言，国内生产的产品都是一些低碳醇酯，如尼泊金甲酯、乙酯、丙酯与丁酯等，对一些长碳链酯，如庚酯、辛酯、壬酯等，国内尚未生产。

因此，对该类产品的系列化研究非常重要。

目前，在精细化工领域研究、开发新型尼泊金酯异常活跃，根据我国今后精细化工的发展方向，预计尼泊金酯类将有很大的发展。

尼泊金酯传统的合成方法是采用硫酸作为催化剂，此法的缺点是催化剂用量大，副产物众多，产物分离困难，产率低下，严重腐蚀反应设备以及废液严重污染坏境。

随着国家可持续发展战略的实施，环境保护要求不断提高，其局限性日益显著。

为了推动尼泊金酯系列的生产与发展，本综述将对自1994年至2009年来的关于尼泊金酯类的直接酯化合成方法进行综述与评价，试着寻找较为理想的合成方法。

1 浓硫酸[7]（微波辐射）催化合成尼泊金酯
陈新客[3]、刘钟栋[1]等经过试验研究发现，微波可以加速有机合成反应的进行。

用微波辐照这一技术研究对羟基苯甲酸与低级脂肪醇的酯化反应，所用的微波工作频率为2450MHz，采用间歇辐照方式。

结果表明，在微波辐照条件下，醇酸物质的量比为4:1，苯为带水剂时，增加催化剂浓硫酸的用量可使反应速率
加快，反应时间由300分钟缩短至30分钟，酯的产率由83.8%增至85.1%，同时产率也随着醇的用量的增加而增加，但当催化剂量及醇达到一定值后产率不再发生变化。

该种方法可大大缩短尼泊金酯的合成所需时间，为该类防腐剂的生产开辟了一条节时节能的工艺路线，但是用浓硫酸作催化剂没有改变传统方法的弊端，解决了这个问题就是一个具有良好发展前景的好方法。

2 结晶氯化铁及其他铁盐催化合成尼泊金酯
结晶氯化铁FeCl3·XH2O[15]和十二水合硫酸铁铵等都是价廉易得的固体催化剂，姚春凤[29]等利用六水合氯化铁催化合成尼泊金丁酯，实验表明，利用它作催化剂合成操作方便、对设备腐蚀小、对环境污染低，是一种值得推广应用的方法。

另外用硫酸铁的水合物Fe2 ( SO4 ) 3·XH2O作催化剂制备尼泊金酯的最佳条件是：酸醇的物质的量比为1:4，催化剂用量为酸的3.6%，反应时间为4h，回流温度不超过140℃。

采用水蒸气蒸馏回流脂肪醇，产品经活性炭脱色和重结晶处理，精酯收率可达85%。

但是缺点是产品颜色深，呈胶状，不易处理。

这可能是在反应过程中生成了Fe(OH)3胶体。

若反复用活性炭脱色处理，产品损失大，收率低。

3 稀土化合物催化合成尼泊金酯
稀土化合物是我国易得、资源丰富的化合物。

这类化合物具有很高的催化活性与选择性，用量少，反应时间短，无副作用，无腐蚀，无污染，易分离，可回收循环使用，因此开发稀土化合物的利用具有较好的经济价值与实际应用价值。

张乃茹等[10]用三氧化二钕催化合成尼泊金乙酯，他们通过实验证实了用三氧化二钕催化合成尼泊金乙酯是可行的。

它与Fe2 ( SO4 ) 3·XH2O相比，产率明显有所提高，与大孔阳离子交换树脂相比，无需预处理，用量少，易分离，节约能源，可回收重新使用，在酯中无残留，纯度要求不苛刻。

我国稀土资源丰富，价格低廉，稀土氧化物系列有可能成为有价值的催化剂。

三氧化二钕催化合成尼泊金乙酯的有利条件是：酸醇摩尔比为1:4,催化剂用量为酸质量的5.0%，以环己烷为带水剂，在120℃下反应4h，经10%Na2CO3溶液洗涤，用水作溶剂重结晶，乙酯的收率为81.2%，催化剂重复使用10次尚无明显降低。

彭安顺等[17]成功地以稀土改性SO42-/TiO2催化合成尼泊金乙酯，其合成的最佳工艺条件为：酸醇摩尔比为1:3，催化剂用量为20g/mol酸，装置盛有吸水剂MgSO4的索氏提取器、油浴中加热回流反应3h，用5%NaOH与水洗涤，用15%乙醇与活性炭重结晶。

稀土改性的SO42-/TiO2固体超强酸制备简便，原料易得，催化合成对羟基苯甲酸乙酯、丙酯、丁酯产率高，无污染，且分离容易，是一种具有良好应用前景的催化剂。

4 杂多酸及其固载化催化合成尼泊金酯
杂多酸是由两种以上无机含氧酸缩合而成的一类含氧桥的多核高分子化合物，它不仅具有多元酸和多电子还原能力，而且其酸性和氢化还原性可以通过变换组成元素在很大范围内系统地调节。

它对许多反应具有高的催化活性和选择性，并且不挥发、污染少、可以大大减轻对设备的腐蚀，能够再生和利用，因而许多学者对此进行了研究。

经过研究发现，用磷钨杂多酸、硅钨杂多酸作催化剂合成尼泊金丁酯的效果比硫酸和硫酸铁好，产品后处理极其简单，无需脱色，具有无毒、无腐蚀、无废液处理等优点。

磷钨杂多酸与硅钨杂多酸的催化效果相当。

以磷钨杂多酸作为催化剂催化合成尼泊金丁酯的优化反应条件为：醇酸物质的量比为5:1，苯为带水剂，催化剂用量为反应物料总质量的5%，回流温度120℃，反应时间为3.5h，酯收率可达80%。

用磷钨杂多酸催化合成尼泊金丁酯具有催化活性高、选择性好、催化剂可回收利用等特点，是一种很有价值的催化剂，该方法的优点还在于后处理简单，节能降耗，对反应设备腐蚀轻，产品质量高。

但是，杂多酸均相催化剂存在回收困难、比表面积较小不利于充分发挥催化活性。

2000年杨水金等[19]人成功的利用固载杂多酸TiSiW12O40/TiO2催化合成尼泊金丙酯，实验研究结果显示，其反应的最佳条件为：醇酸摩尔比为4:1,催化剂用量为反应物料总量的2.0%，反应时间2h，在此条件下，尼泊金丙酯的收率为89.2%，尼泊金丁酯的收率为91.1%。

精制得到尼泊金酯为白色晶体，质量好。

酯化温度低，，反应时间短，催化剂用量少且可较好地回收循环使用，无废酸排放，工艺流程简便，可降低生产成本。

因此，固载化杂多酸TiSiW12O40/TiO2是合成尼泊金酯的优良催化剂，具有良好的应用前景。

5水合硫酸铝催化合成尼泊金酯
高丽新等[23]利用水合硫酸铝催化合成尼泊金丁酯和甲酯。

其实验过程和结果表明，以Al2(SO4)3·18H2O作为催化剂，虽然工艺简单，不腐蚀设备，可重复使用，但在后处理所产生的氢氧化铝胶体严重影响产品的分离纯化，因而收率虽然高但产率却低，实际上是一种不可取的酯化方法。

6 维生素C催化合成尼泊金酯
虽然我国的尼泊金酯研究应用较晚，但是目前已成为防腐、灭菌等研究领域最热门的课题之一。

我国是世界上最大的维生素C生产国和出口国，但由于近年来国际国内市场疲软，使得国内维生素C的生产相对过剩，所以开拓维生素C新的应用领域具有重要的现实意义。

维生素C是一种带有一定酸性的维生素类药物，对化学试剂具有广泛的反应性能,它基本上不存在腐蚀设备和环境污染的问题，维生素C本身作为一种抗氧化剂，对人体无害且是人体所必需的，适量地摄取有益于维持肌体的各项组织功能，从而在产品的后处理工序中，对作为催化剂的维生素C的分离就无需那么严格，这无疑又使合成工艺更加简便易行。

许文范等[31]首次探讨了维生素C在尼泊金低碳醇酯合成中的应用,取得了良好的效果。

许文范等[31]利用维生素C作催化剂成功的合成了尼泊金正丁酯和异丁酯，尼泊金正丁酯的合成优化条件是：酸醇摩尔比为1:3，维生素C用量为对羟基苯甲酸质量的12%，反应时间2.5h，在上述条件下，尼泊金正丁酯收率为93.0%；尼泊金异丁酯的优化条件是：酸醇摩尔比为1:5，维生素C的用量为对羟基苯甲酸质量的15%，反应时间为3h,尼泊金异丁酯的收率为91.3%。

由于尼泊金异丁酯较尼泊金正丁酯存在较大的位阻，合成尼泊金异丁酯的反应条件较为苛刻。

维生素C具有催化性能良、合成工艺简单，无毒、无污染、无腐蚀性、价廉易得等优点，在尼泊金酯合成中具有较好的应用前景。

同时此研究为国内维生素C的应用领域的扩大提供了新的思。

7 对甲苯磺酸催化合成尼泊金酯
对甲苯磺酸是一种有机酸，其对设备的腐蚀和三废污染比浓硫酸小，不易起其他副反应，产品色泽好、价廉易得、易于保存、运输和使用，用量少、活性高，是一种替代硫酸的良好催化剂，能适用于工业化生产。

刘汝锋等[42]利用磺酸催化原甲酸三乙酯脱水法合成高转化率的尼泊金乙酯产品，该种方法目标产品转化率高，反应时间短，最佳配料比为乙醇:对羟基苯甲酸=3:1；罗一鸣等[28]也用氨基磺酸催化合成尼泊金丁酯，平均产率为76.3%；此外，孟庆民等[13]用十二烷基苯磺酸催化制备尼泊金甲酯，所用的催化剂十二烷基苯磺酸不氧化原料，副反应少，产率高，价格低廉，无污染，最佳酯化条件是醇酸物质的量比为10:1，催化剂用量1.13mol；反应时间4h。

平均产率可达86%。

不足之处是苯磺酸在后处理方面存在较大问题。

8 磺酸树脂催化合成尼泊金酯
强酸性阳离子交换树脂是一种高分子酸，它具有类似沸石的多孔结构，为反应提供较大的活性表面。

早在20世纪50年代就开始用于一些酯化反应中，甚至达到了定量的收率，生成的酯色度低、副反应少、后处理方便、可重复使用、对设备无腐蚀、不产生三废，极有工业使用价值。

曾立华等[39]利用磺酸树脂作催化剂，成功地合成了尼泊金甲酯、乙酯、丙酯、丁酯，合成过程中采用大孔磺酸树脂催化合成尼泊金酯，用3A或4A作脱水剂，醇酸物质的量比为5:1，催化剂用量为酸质量的2.0%，反应时间为5h,收率可达82.6%。

该种方法的优点是催化剂可重复使用、产物与催化剂易分离、原料易回收、副反应少；缺点大孔磺酸树脂只适合合成四碳以上的酯，不适合催化合成甲酯、乙酯、丙酯等低级酯。

9 硫酸氢盐催化合成尼泊金酯
文瑞明[25]、陈丹云[35]等利用硫酸氢盐催化合成尼泊金丁酯，硫酸氢盐（如硫酸氢钠、硫酸氢钾等）是固体酸催化剂中的一种，它是价廉易得、稳定的无机晶体，与一般液体酸催化剂相比具有以下优点：分离操作方便，难溶于有机反应体系，对设备腐蚀小，催化合成尼泊金丁酯收率高，反应时间较短，产品色泽好。

且产品不经重结晶，熔点达到使用要求，是一种合成尼泊金酯的良好的无机固体酸催化剂。

10 硫酸盐催化合成尼泊金丁酯
尼泊金丁酯在工业上由对羟基苯甲酸与正丁醇在浓硫酸存在下催化酯化而得，但是有设备腐蚀严重，副反应多、废液量大等缺点。

利用固体超强酸、杂多酸、硫酸氢盐及三氯化铁等为催化剂均能不同程度地克服浓硫酸催化存在的某些弊端。

蔡永红等[40]首次采用稀有金属硫酸镓为催化剂合成目标产物，取得比较理想的实验研究结果。

结果表明该催化剂具有催化活性高，后处理方便，不需加带水剂等优点，最佳反应条件为：醇酸物质的量之比为4:1，反应时间为5h，催化剂用量为0.6g ,收率可达94.8%。

钱运华、金叶玲[30]以壳聚糖硫酸盐催化合成尼泊金酯，其最佳反应条件为：醇酸摩尔比为4:1，壳聚糖硫酸盐1.0g，反应时间4h，产物收率达93.2%，另外用环己烷作为带水剂，较好的解决了苯对产品的污染问题，环己烷的加入可带走反应过程中生成的水，有利于酯化反应进行。

壳聚糖硫酸盐是一种新颖的固体超强酸盐催化剂，催化活性高、用量少，选择性好，能减少副反应的发生，产品收率高，后处理简单方便，连续催化性能稳定，防止设备腐蚀，大大减少了废液的排放，是一种具有开发前景的催化剂。

11 固体超强酸催化合成尼泊金酯
固体超强酸是比100%的硫酸更强的酸。

固体超强酸具有不腐蚀设备、不污染环境、不怕水、耐高温、反应活性高、选择性好、不易中毒等优点，同时可以重复使用，因而极具工业应用价值。

刘琳等[11]以对羟基苯甲酸和正丁醇为原料，在HY固体超强酸催化剂作用下，酯化合成尼泊金丁酯。

较佳的工艺条件为：醇酸比为4:1，反应温度110℃，反应时间为4h，HY固体超强酸用量为酸质量的5.0%，带水剂甲苯用量为8ml，在此条件下产率可达78%左右。

采用HY固体超强酸催化所得产品无需脱色，后处理简便易行，且具有无毒、无腐蚀、无废液处理等优点。

夏赞成等[26]以新型磁性固体酸ZrO2/Fe3O4为催化剂，成功地合成了尼泊金丁酯，其反应最佳工艺条件为：醇酸摩尔比为4:1，催化剂用量为7%，回流温度下反应3h，重结晶后产率达88.2%,反应结束后催化剂分离十分方便，可重复使用，且寿命较长，具有良好的工业应用价值。

李家贵[43]、王文敏[33]等以纳米固体超强酸SO42-/Fe2O3催化合成尼泊金乙酯，相比于传统的浓硫酸催化剂，此种方法工艺简单，产率高，对环境无污染，对设备无腐蚀，可重复使用催化剂——纳米固体超强酸SO42-/Fe2O3。

其最佳反应条件为：醇酸摩尔比3:1，催化剂用量为对羟基苯甲酸质量的1.5%，反应时间为2h,在最佳反应条件下进行，其产率可达93.3%。

钱运华[41]、陈淑芬[38]等分别以固体超强酸SO42-/TiO2凹凸棒土、固体超强酸SO42-/La2O3-TiO2催化合成尼泊金乙酯、丙酯、丁酯等。

经过研究实验结果发现，它们的最佳反应工艺条件相近：醇酸摩尔比为5:1，催化剂用量为物料总量的3.5%左右，反应时间为4h,酯的产率最高可达94.5%。

经过以上简单的综述，在许多种相近或不相近的尼泊金酯合成方法中，产率在80%以上的方法，大多数采用的催化剂都是固体酸类，他们有着便于运输，可重复使用，不污染环境等诸多优点。

相比于浓硫酸直接催化，浓硫酸（微波照射）反应大大节省反应时间和反应耗能；结晶氯化铁FeCl3·XH2O和水合硫酸铁铵用量少，反应时间短，产率较高，合成操作方便、对设备腐蚀小、对环境污染低；稀土化合物催化合成尼泊金酯，稀土化合物具有很高的催化活性与选择性，用量少，反应时间短，无副作用，无腐蚀，无污染，易分离，可回收循环使用；杂多酸及其固载化对许多反应具有高的催化活性和选择性，并且不挥发、污染少、可以大大减轻对设备的腐蚀；水合硫酸铝催化合成尼泊金酯，工艺简单，不腐蚀设备，可重复使用；维生素C具有催化性能良、合成工艺简单，无毒、无污染、无腐蚀性、价廉易得等优点，在尼泊金酯合成中具有较好的应用前景；对甲苯磺酸对设备的腐蚀和三废污染比硫酸小，不易起其他副反应，产品色泽好、价廉易得、易于保存、运输合使用，用量少、活性高，是一种替代硫酸的良好催化剂，更适用于工业化生产；磺酸树脂催化合成尼泊金酯，催化剂可重复使用、产物与催化剂易分离、原料易回收、副反应少；硫酸氢盐催化合成尼泊金酯，分离操作方便难溶于有机反应体系，对设备腐蚀小，催化合成尼泊金丁酯收率高，反应时间较短，产品色泽好。

且产品不经重结晶，熔点达到使用要求；硫酸盐催化合成尼泊金酯，催化活性高、用量少，选择性好，能减少副反应的发生，产品收率高，后处理简单方便，连续催化性能稳定，防止设备腐蚀，大大减少了废液的排放；固体超强酸具有不腐蚀设备、不污染环境、不怕水、耐高温、反应活性高、选择性好、不易中毒等优点，同时可以重复使用；
自1979年Hino等首次合成SO42-/TiO2等新型固体酸后，对固体酸的研究与开发应用十分活跃。

在催化有机反应中，其显示出非常高的催化活性，且具有不怕水、耐高温、三废污染少、简化产品分离程序，同时可以重复使用，是合成尼泊金酯的良好催化剂。

总之，尼泊金酯是目前国际上采用的安全有效的抑菌剂和防腐剂，已经广泛地应用于食品、医药及化妆品等行业。

但是我国仍然不能大量的合成，以致于我国仍然使用发达国家已经淘汰的苯甲酸作为食品防腐剂。

因此，致力于研究合成尼泊金酯的新方法和合成长链碳醇酯是我国精细化工的重大发展使命，也是今后发展的最有前景的课题。

本课题通过大量查阅国内外有关尼泊金酯的合成方法的资料，并进行分析、归纳、总结、评价，对其合成方法进行综述，得出这样的结
论：虽然，每种方法都各有不同的优缺点，但是它们总是向一个共同的方向在努力，那就是向着低成本、高收率、高效用、低毒性、无污染的生产方向努力。

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Research Progress in Synthetic Methods of Nipagin Esters Abstract ：The p-hydroxybenzoic acid esters commonly known as Nipagin Esters. It is a kind of neutral and low toxicity antimicrobial agents and preservatives, which has been widely used in food, beverages, cosmetics, medicine and other fields. This review will to track, summary and evaluate the synthetic methods of Nipagin Esters in recent years. The Synthetic methods with solid super-acid as catalyst are non-corrosive equipment, not to pollute the environment, and are not afraid of water and high temperature. It is also having high reactivity and selectivity, not poisoning, and so on. At the same time, they can be re-used they are the good catalyst in synthesizing Nipagin Esters. Focused on researching on the new synthetic methods of Nipagin Esters and synthesizing long-chain carbon ester is the focus of the research works in the future.
Key words :Nipagin Ester ;antiseptic agent ;synthesis ; Research Progress。