第十一章非线性药物动力学
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2
二、非线性动力学现象
药物 给药剂量（g） 给药途径
水杨酸
salylic acid
阿司匹林
aspirin
0.25 1.30 10-20 1.0 1.3
iv iv iv oral oral
T 1/2（h） 2.4 6.1 19.1 5.0 6.1
3
非线性药物动力学现象
苯妥英、水杨酸盐类、阿司匹林、酒精等在体内 呈现不同动力学特点，表现为：
5
第二节 非线性药物动力学的形成
一、药物吸收过程中非线性药物动力学的形成
1.溶解度限制 △溶出（溶解）是吸收的前提,胃肠道溶剂（胃液、肠液等）
有限 △难溶性药物，呈饱和状态，增大剂量，溶解量不会增加 △单位剂量的吸收比例下降，生物利用度下降 △药物的吸收不能与给药剂量成比例的增加，如灰黄霉素
6
concentration/dose
dc vm .c dt km
Vm和Km均为常数 药物在低浓度时，其代谢符合一级动力学过程
19
Ⅱ：当C充分大时，米氏方程可以简化为：
dc dt vm
药物的消除与药物浓度无关，药物符合零级动力 学过程
剂量（mg） 10 20 30 40
生物利用度（%） 19% 22% 28% 38%
10
常见有胃肠道或肝脏首过代谢的药物
✓ 心得舒 ✓ 尼卡地平 ✓ 维拉帕米 ✓ 5-氟尿嘧啶 ✓ 丙氧芬 ✓ 氟菲尼酮
✓ 水杨酰胺 ✓ 肼苯哒嗪 ✓ 心得安 ✓ 部分青霉素
11
二、药物分布过程的非线性动力学
1 可饱和的血浆蛋白结合 △蛋白结合影响表观分布容积,通常蛋白结合率不变 △药物对结合位点逐步占有，结合药物与游离药物比
dc vmc dt km c
Vm：该过程的最大速度，即 药物浓度足够大时该酶促 反应的速度，单位为浓度/ 时间
Km：米氏常数，相当于该过 程最大速度一半时的药物 浓度
两参数均与酶性质和药物性质密切相关。表示 某一特定酶催化某一药物代谢的能力的大小
18
3. 米氏方程的两个特例
Ⅰ：当C充分小时，米氏方程可以简化为：
例发生变化 △游离药物浓度增加，药物继续向组织分布的可能性
增大，表观分布容积增大 △如：萘普生(Naproxen)
12
AUC（mg.h/L）
3000
2000
1000
0 0
剂量 1g，AUC随着剂量增加成比 例增加 增加剂量，AUC的增加明显减慢， 清除率随剂量增加而加快
1
2
3
4
5
Dose（g）
萘普生AUC随着口服剂量增加而不成比例的增加
△血药浓度随剂量的增加不成正比的显著增大； △药时曲线下面积随剂量的增加不成正比的显著增大； △消除半衰期随剂量的增加而延长 △表观分布容积与剂量有关 △生物利用度与剂量有关
4
三、非线性药物动力学定义
✓ 非线性药物动力学 （Nonlinear pharmacokinetics） 由于酶的容量限制（capacity limited) 、载体饱和等原因引起
6
amoxycillin 750 mg
amoxycillin 1500 mg 4
2
0
0
2.5
5
7.5
10
time（h）
9
3.可饱和的胃肠道代谢或肝脏首过代谢
剂量增加，药物吸收比例增大，生物利用度 提高，在临床中较为常见，如口服尼卡地平
口服不同剂量尼卡地平(nicardipine)与生物利用度的关系
转运能力有限 结果：吸收总量/给药剂量的比值下降
举例：核黄素(Vit B2)，羟氨苄青霉素(amoxycillin)
措施： • 小剂量重复给药 • 在餐后服药
8
单位剂量的血药浓度随剂量的增加而下降
concentration（mg/L） （按375mg校正）
8
amoxycillin 375 mg
第11章 非线性药物动力学
Chapter 10 Nonlinear Pharmacokinetics
丁劲松
中南大学药学院药剂学系
Dingjs0221@163.com 0731-82650250 13974838771
1
第一节 概 述
一、线形动力学的基本规律 △血药浓度与给药剂量成正比； △药时曲线下面积（AUC）与给药剂量成正比； △药物的消除半衰期（t1/2）与给药剂量无关 △表观分布容积，清除率与剂量无关 ……
13
2 药物与组织结合饱和
药物与组织结合是向相反的方向进行的 药物浓度增加，结合位点被饱和，药物在组织
附近的浓度增加，向血浆内方向分布的机会增 加 表观分布容积下降 药物有酒精、苯妥英、水杨酸盐
14
3.分布过程非线性药物动力学特点
药物与蛋白或组织结合的可饱和性是形成原 因
药物与血浆蛋白结合或组织结合对药物表观 分布容积的影响相反
无论药物与组织还是血浆蛋白结合，提高剂 量时游离药物增加，清除率总是增大，消除 加快
15
三、药物代谢过程中的非线性药物动力学
最典型的非线性动力学 酶的容量限制引起 单一酶催化完成代谢的药物可以用酶促反应动
力学方程描述 酶促反应动力学方程（ Michaelis-Menten米氏方
程）：
dc vmc dt km c
药物体内变化偏离线性规律的药物动力学
✓ 剂量依赖型药物动力学 (dose-dependence pharmacokinetics)
药物动力学参数的改变都是依赖于剂量的改变，又称为剂量依 赖型药物动力学
✓ 时间依赖型药物动力学 (time-dependence pharmacokinetics)
药物的剂量不改变，随着用药时间的延长，药物体内过程的变 化规律从非线性动力学到线性动力学（或相反）的改变
16
1.代谢过程非线性药物动力学的特点
⑴体内的过程不遵循一级动力学过程 ⑵剂量增加时，药物的半衰期延长 ⑶平均稳态血药浓度和药时曲线下面积（AUC）不
成正比，药物剂量增加，AUC显著增加 ⑷药物代谢产物的组成比例与剂量有关 ⑸药物的代谢可能受其它药物的影响
17
2.米氏（Michaelis-Menten）方程：
（ X10-3/L）
micronization fulvicin 250 mg
3
micronization fulvicin 500 mg
2
1
0Biblioteka Baidu
0
6
12
18
24
time（h）
口服不同剂量灰黄霉素，单位剂量的血药浓度随剂量的增加而下降
7
2.胃肠道吸收的主动转运过程被饱和
原因： • 胃肠道的吸收为主动转运，转运载体的数量有限，其
二、非线性动力学现象
药物 给药剂量（g） 给药途径
水杨酸
salylic acid
阿司匹林
aspirin
0.25 1.30 10-20 1.0 1.3
iv iv iv oral oral
T 1/2（h） 2.4 6.1 19.1 5.0 6.1
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非线性药物动力学现象
苯妥英、水杨酸盐类、阿司匹林、酒精等在体内 呈现不同动力学特点，表现为：
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第二节 非线性药物动力学的形成
一、药物吸收过程中非线性药物动力学的形成
1.溶解度限制 △溶出（溶解）是吸收的前提,胃肠道溶剂（胃液、肠液等）
有限 △难溶性药物，呈饱和状态，增大剂量，溶解量不会增加 △单位剂量的吸收比例下降，生物利用度下降 △药物的吸收不能与给药剂量成比例的增加，如灰黄霉素
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concentration/dose
dc vm .c dt km
Vm和Km均为常数 药物在低浓度时，其代谢符合一级动力学过程
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Ⅱ：当C充分大时，米氏方程可以简化为：
dc dt vm
药物的消除与药物浓度无关，药物符合零级动力 学过程
剂量（mg） 10 20 30 40
生物利用度（%） 19% 22% 28% 38%
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常见有胃肠道或肝脏首过代谢的药物
✓ 心得舒 ✓ 尼卡地平 ✓ 维拉帕米 ✓ 5-氟尿嘧啶 ✓ 丙氧芬 ✓ 氟菲尼酮
✓ 水杨酰胺 ✓ 肼苯哒嗪 ✓ 心得安 ✓ 部分青霉素
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二、药物分布过程的非线性动力学
1 可饱和的血浆蛋白结合 △蛋白结合影响表观分布容积,通常蛋白结合率不变 △药物对结合位点逐步占有，结合药物与游离药物比
dc vmc dt km c
Vm：该过程的最大速度，即 药物浓度足够大时该酶促 反应的速度，单位为浓度/ 时间
Km：米氏常数，相当于该过 程最大速度一半时的药物 浓度
两参数均与酶性质和药物性质密切相关。表示 某一特定酶催化某一药物代谢的能力的大小
18
3. 米氏方程的两个特例
Ⅰ：当C充分小时，米氏方程可以简化为：
例发生变化 △游离药物浓度增加，药物继续向组织分布的可能性
增大，表观分布容积增大 △如：萘普生(Naproxen)
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AUC（mg.h/L）
3000
2000
1000
0 0
剂量 1g，AUC随着剂量增加成比 例增加 增加剂量，AUC的增加明显减慢， 清除率随剂量增加而加快
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Dose（g）
萘普生AUC随着口服剂量增加而不成比例的增加
△血药浓度随剂量的增加不成正比的显著增大； △药时曲线下面积随剂量的增加不成正比的显著增大； △消除半衰期随剂量的增加而延长 △表观分布容积与剂量有关 △生物利用度与剂量有关
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三、非线性药物动力学定义
✓ 非线性药物动力学 （Nonlinear pharmacokinetics） 由于酶的容量限制（capacity limited) 、载体饱和等原因引起
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amoxycillin 750 mg
amoxycillin 1500 mg 4
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time（h）
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3.可饱和的胃肠道代谢或肝脏首过代谢
剂量增加，药物吸收比例增大，生物利用度 提高，在临床中较为常见，如口服尼卡地平
口服不同剂量尼卡地平(nicardipine)与生物利用度的关系
转运能力有限 结果：吸收总量/给药剂量的比值下降
举例：核黄素(Vit B2)，羟氨苄青霉素(amoxycillin)
措施： • 小剂量重复给药 • 在餐后服药
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单位剂量的血药浓度随剂量的增加而下降
concentration（mg/L） （按375mg校正）
8
amoxycillin 375 mg
第11章 非线性药物动力学
Chapter 10 Nonlinear Pharmacokinetics
丁劲松
中南大学药学院药剂学系
Dingjs0221@163.com 0731-82650250 13974838771
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第一节 概 述
一、线形动力学的基本规律 △血药浓度与给药剂量成正比； △药时曲线下面积（AUC）与给药剂量成正比； △药物的消除半衰期（t1/2）与给药剂量无关 △表观分布容积，清除率与剂量无关 ……
13
2 药物与组织结合饱和
药物与组织结合是向相反的方向进行的 药物浓度增加，结合位点被饱和，药物在组织
附近的浓度增加，向血浆内方向分布的机会增 加 表观分布容积下降 药物有酒精、苯妥英、水杨酸盐
14
3.分布过程非线性药物动力学特点
药物与蛋白或组织结合的可饱和性是形成原 因
药物与血浆蛋白结合或组织结合对药物表观 分布容积的影响相反
无论药物与组织还是血浆蛋白结合，提高剂 量时游离药物增加，清除率总是增大，消除 加快
15
三、药物代谢过程中的非线性药物动力学
最典型的非线性动力学 酶的容量限制引起 单一酶催化完成代谢的药物可以用酶促反应动
力学方程描述 酶促反应动力学方程（ Michaelis-Menten米氏方
程）：
dc vmc dt km c
药物体内变化偏离线性规律的药物动力学
✓ 剂量依赖型药物动力学 (dose-dependence pharmacokinetics)
药物动力学参数的改变都是依赖于剂量的改变，又称为剂量依 赖型药物动力学
✓ 时间依赖型药物动力学 (time-dependence pharmacokinetics)
药物的剂量不改变，随着用药时间的延长，药物体内过程的变 化规律从非线性动力学到线性动力学（或相反）的改变
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1.代谢过程非线性药物动力学的特点
⑴体内的过程不遵循一级动力学过程 ⑵剂量增加时，药物的半衰期延长 ⑶平均稳态血药浓度和药时曲线下面积（AUC）不
成正比，药物剂量增加，AUC显著增加 ⑷药物代谢产物的组成比例与剂量有关 ⑸药物的代谢可能受其它药物的影响
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2.米氏（Michaelis-Menten）方程：
（ X10-3/L）
micronization fulvicin 250 mg
3
micronization fulvicin 500 mg
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0Biblioteka Baidu
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time（h）
口服不同剂量灰黄霉素，单位剂量的血药浓度随剂量的增加而下降
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2.胃肠道吸收的主动转运过程被饱和
原因： • 胃肠道的吸收为主动转运，转运载体的数量有限，其