沙利度胺_反应停_在皮肤科的应用

减少弹性蛋白酶、 乳铁蛋白的释放。 此外， 胞增殖，
风结节性红斑 （ ENL ） ， 而它治疗其它顽固性皮肤病 的疗效也不断得到证实。 2. 1 对于皮肤型红斑狼疮的局 限型首先选用局部外用治疗， 播散型除局部治疗外 应用氯喹或羟氯喹。 沙利度胺治疗皮肤型红斑狼疮 作为二线或三线药物非常有效， 皮疹缓解后减量至 停用。Cuadrado 等选择了 48 例氯喹、 泼尼松、 硫唑 嘌呤、 环孢菌素等治疗无效的患者， 其中 18 例为盘 6 例为亚急性皮肤型红斑狼疮 状红斑狼疮 （ DLE ） ， （ SCLE ） ， 其余 24 例为系统性红斑狼疮 （ SLE ） 伴皮肤 50mg / d 损害者。起始剂量分别为 100mg / d （ 16 人 ） ， （ 17 人） ， 50mg / qod （ 15 人 ） ， 结果有 29 人 （ 60% ） 完
10 人（ 21% ） 部分缓解， 9 人 （ 19% ） 无反应， 全缓解， 总有效率达 81% ， 且有效率与起始剂量及累积剂量 随 无关。有研究应用沙利度胺治疗 60 例 DLE 患者， 50mg ～ 100mg / 访 2 年， 起始的最高剂量为 400mg / d， d 维持治疗， 54 例 （ 90% ） 完全或显著缓解， 然而有 71% 的患者在停药后皮疹复发， 但与治疗前相比皮 疹严重程度减轻， 再次应用沙利度胺治疗仍可达到 缓解。25mg 每周 2 次可以保持临床缓解。国外学者 曾对 5 例系统性红 斑 和 5 例 皮 肤 型 狼 疮 予 反 应 停 100mg / d 口服， 在 SLE 患者经治疗前后疾病活动评 分无统计学差异。 用药 2 ～ 3 周后所有患者炎症性 与红斑狼疮皮疹相关的脱发部 皮损表现开始消退， 位除了形成疤痕外， 均有新发形成。 该作者认为反 应停可能是抑制了 TNF－α 及 Fas 配基引起的淋巴细 胞凋亡， 且调节了淋巴细胞亚型。 2. 2 皮肤黏膜溃疡 临床试验已经证明， 沙利度胺 治疗皮肤黏膜溃疡切实有效。 Gardner －Meduin 等对 59 例患严重口腔或生殖器溃疡且常规治疗失败患者 （ 其中 23 例确诊为白塞病 ） 给予反应停诱导剂量从 400mg 减到 100mg 口服， 81% 的患者 1 月内溃疡完全 消退。与 Hello M 等人观察的诱导剂量为 50mg / d 在 治疗后的 14 天有 85% 的患者达到了完全缓解疗效 相似， 且该回顾性分析表明沙利度胺的有效性不依 赖于复发性阿弗他溃疡的严重程度和沙利度胺的起 始剂量。Hamuryndan 对 96 例仅有皮肤黏膜损害表 现的男性 BD 患者进行了为期 24 个月的随机、 双盲 对照实验， 结果显示 100mg / d 和 300mg / d 的诱导剂 量同样有效。 应用沙利度胺 25mg 每周 2 次的维持 治疗可以减少病情复发。 对于反应停治疗复发性溃疡的机制尚不明确 ， 目前主要认为与它稳定溶酶体膜、 抑制中性粒细胞 趋化、 调节 T 细胞活性有关， 且其中枢镇静作用减轻 了患者的疼痛。 2. 3 沙利度胺应用于慢性湿疹、 顽固 性特异性皮炎等慢性瘙痒性疾病已有多年历史。 沙 结节性痒疹
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皮肤病与性病 2011 年 10 月第 33 卷第 5 期
J Dermatology and Venereology， Oct 2011 ， Vol. 33 ， NO. 5
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沙利度胺 （ 反应停 ） 在皮肤科的应用
郑
* 捷 ， 马骄阳 文献标识码： B doi： 10. 3969 / j. issn. 1002－1310. 2011. 05. 005 （ 上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科，上海 200025 ） 中图分类号： R978. 3 ； R751
沙利度胺 （ thalidomide ） 又名反应停， 系谷氨酸 衍生物。长期以来是一个充满争议的药物， 最初因 但因明显的致 其作为镇静药物用于治疗妊娠呕吐， 畸作用 20 世 纪 50 年 代 末 被 停 用。 1997 年， 美国 FDA 批准沙利度胺用于麻风病的治疗后， 对它的研 究一直不断。 其具有抗炎、 免疫调节和抗血管生成 等作用， 在一些难治性皮肤病中也得到证实， 比如白 塞病， 复发性阿弗他溃疡， 皮肤型红斑狼疮， 结节性 GVHD， 痒疹， 光化性痒疹， 皮肤结节病， 淋巴细胞浸 润症（ Jessner－kanof） 等。 1 药理机制 1. 1 免疫调节 免疫调节是沙利度胺在皮肤科应 用的基础， 其作用可通过多个途径实现。 如抑制中
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起始剂量为 100mg ～ 300mg / d。22 例结节性痒疹患 者应用 50mg ～ 300mg / d 沙利度胺治疗平均 12 个月， 其中 20 例患者瘙痒立即缓解， 结节的数量和大小在 1 ～ 2 个月时显著减少， 然而有 13 例（ 59% ） 的患者因 副作用而停止治疗， 其中有 5 例发生了周围神经炎。 对于慢性、 剧烈瘙痒性疾病， 单一疗法往往不如联合 治疗有效。有应用沙利度胺和 NB－UVB 的序贯治疗 32 次 NB － 结果显示沙利度胺应用平均 12 周、 研究， UVB 照射治疗后效果显著。 2. 4 皮肤小血管炎 它是以小血管为主的炎症性 可累及多脏器。 对于以溃疡为表现的皮肤小 疾病，
性粒细胞的吞噬、 抑制单核细胞和白细胞的趋化、 降 + + 低 CD4 与 CD8 的比例、 抑制 IgM 型抗体产生、 抑制 IL－8 和 IL－12 分泌； 下调 MHC －II 和细胞粘附分子 的表达， 增加 CD40 L 的表达， 减少脾脏 B 淋巴细胞 等。其中较为重要的是抑制细胞因子诱导的 NF－ κB 基因的表达从而抑制其它炎症因子的级联式效应和 抑制 TNF－α 的分泌。 1. 2 其他作用 拮抗乙酰胆碱、 组胺、 前列腺素 E2 和 5 羟色胺， 稳定溶酶体膜， 抑制血管生成； 减少细 该药物分子中的谷氨酰亚胺基团作用于脑干的睡眠 中枢， 有镇静催眠作用。 2 沙利度胺在皮肤科的广泛应用 1997 年， 美国 FDA 正式批准反应停用于治疗麻
紫红色或黄红色浸润性斑块。 该病的皮损经过数月 至数年后能自行消退， 不留瘢痕。 在一项对 25 例该 病患者口服沙利度胺 100mg / d 与安慰剂对比的交叉 研究中， 应用沙利度胺的患者 76% 有临床疗效， 而安 慰剂仅 16% 有疗效。 2. 9 组织细胞增生症 1987 年第 1 例成功的报道 了应用沙利度胺治疗朗格汉斯组织细胞增生症。8 例成人朗格汉斯组织细胞增生症患病在沙利度胺 1 ～ 3 月的治疗后病情得到了缓解， 但是在停药后病情 复发。非朗格 汉 斯 组 织 细 胞 增 生 症 中 的 一 个 类 型 Rosai－Dorfman 也有应用沙利度胺治疗的报道。 文献 报道的 1 例应用过羟氯喹、 氨苯砜、 泼尼松治疗均无 效的患者， 改用口服沙利度胺 300mg / d 维持治疗 3 个月皮疹消失。我院 2009 年有 1 例该病患者， 结节 样皮疹外科手术将其切除后应用沙利度胺 75mg / d 治疗， 随访 1 年无新发或复发皮疹。 沙利度胺同时 还可以缩小该病中肿大的淋巴结 。 2. 10 有沙利度胺治疗皮肤蕈 样肉芽肿和原发性皮肤大间变淋巴瘤的报道。1 例 IB 期的蕈样肉芽肿的患者， 经过常规治疗无效后改 8 周之后皮损面积缩小 用沙 利 度 胺 100mg / d， 19. 75% ， 7 个月后随访仍无新发皮损。2 例原发性 皮肤大间变淋巴瘤应用沙利度胺治疗后达到完全缓 解， 持续缓解 12 ～ 14 月。 其中 1 病例为应用异维 A 酸治疗效果不佳后应用苯丁酸氮芥和泼尼松口服， 经过 3 个月的治疗皮疹再发。 免疫组化显示变异的 NF － κB 的表达， 予沙利度胺 200mg 细胞有 TNF － α 、 维持 1 个月达到完全缓解， 随访 12 个月无复发。 推 测沙利度胺治疗原发性皮肤大间变淋巴瘤可能是通 过 NF－κB 途径。 2. 11 沙利度胺在治疗其他顽固性 皮 肤 病 也 有 大 量 成 功 报 道。 如 Hecker 等 用 反 应 停 中， 其它 皮肤 T 细胞淋巴瘤
可 能 有 效。5 例 LP 患 者 口 服 沙 利 度 胺 三线 药 物， 100 mg / d，直到皮疹消退和症状消失停药， 整个治 疗过程没有外用糖皮质激素。 在治疗最初几天瘙痒 症状就有改善。 皮疹开始消退的平均时间为 4 周， 6 个月 完全缓解为 12 周。 在终止治疗后的 1 个月、 无 复 发 病 例。 有 应 用 沙 利 度 胺 25mg ～ 时随 访， 150mg / d 治疗难治性的口腔黏膜的 4 例 LP 成功的报 疗程为 15 ～ 36 个月， 无疾病复发和副作用。 道， 2. 8 即皮肤淋巴细胞浸润 症， 属非感染性肉芽肿类疾病， 特点为好发于面部的 Jessner － Kanof 综合征
的免疫功能异常在发病中起作用 。 有学者回顾了 12 例应用 100mg ～ 200mg / d 沙利度胺治疗的皮肤结节 4 例完全缓解， 6 病患者， 皮损在 1 ～ 5 个月内消退， 2 例无效。 Baughman RP 观察了 14 例 例部分缓解， 皮肤结节病患者， 在治疗的 4 个月中， 所有的患者主 观上都 有 不 同 程 度 的 改 善。5 例 患 者 在 沙 利 度 胺 50mg / d 治疗 1 月后改善， 7 例患者在治疗 2 月后改 善（ 第 2 个月应用沙利度胺 100mg / d ） ， 有 2 例患者 需要第 3 个月的沙利度胺 200mg / d 治疗达到缓解。 2. 7 扁平苔藓 （ LP ） 沙利度胺治疗扁平苔藓作为
血管炎基于循证医学的研究认为沙利度胺为一线药 物。一些发生在下肢的以溃疡为表现的病例欲达到 愈合可能会有难度， 如果合并肥胖、 糖尿病、 动脉血 管疾病等都会影响溃疡的愈合。 还需注意的是血液 的高凝状态也会影响愈合。 一项对 13 例以溃疡为 7 例 （ 53% ） 存在高凝状 表现的血管炎的观察发现， 2 例 （ 15% ） 态， 其中 5 例（ 38% ） 有 V 因子的 Leiden， 有狼疮抗凝物升高， 这些比例均高于正常人群对照。 因此还要注意抗凝的治疗。 除此之外对于难治的过 荨麻疹样血管炎也有应用沙利度胺治疗 敏性紫癜、 成功的案例。 2. 5 CGVHD 多 慢性移植物抗宿主病 （ CGVHD ） 发生于骨髓或器官移植 3 个月后。 沙利度胺通过抑 制 T 细胞介导的排斥反应， 为此病治疗提供了新的 中等程度有效。80 例以往接受过泼尼松或泼 选择， 尼松联合环孢菌素治疗而失败的难治性 CGVHD， 应 用沙利度胺 400mg / d 治疗， 如无不良反应可增加至 800mg ～ 1200mg / d， 16 例 （ 20% ） 持 续 有 效。 Rovelli A 及同事在临床试验中， 2 给予患此病的成人 200mg， 次 / d， 儿童 3mg － 12mg / （ Kg. d ） 剂量口服， 完全缓解 和部分缓解率分别为 43% 和 28. 6% 。硬皮病的许多 故也有研究者将反应停引入对 特征与 CGVHD 相似， 硬皮病的治疗。 2. 6 结节病是一原因未明、 多器官受 ， T 累的非干酪性肉芽肿性疾病 细胞和巨噬细胞介导 皮肤结节病
【收稿日期】 2011－08－15 * 通讯作者：
皮肤型红斑狼疮
利度胺治疗结节性痒疹始于 1965 年， 被认为是行之 有效的治疗该疾病的药物。 有学者推测沙利度胺可 能直接抑制皮损中神经组织的增殖， 或通过抑制炎 症性皮损中的 TNF － α 水平起到治疗作用。 常用的
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