氯吡格雷对阿司匹林抵抗影响和其和他汀类药物相互作用

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结果

１．联合应用氯毗格雷与单用阿司匹林两组的比较

表１两组的血小板平均聚集率比较

单用阿司匹林组联合用弱组２

１

７

３

３０

４０

３０％

１０％｝

注：￥与单用阿闭匹林组相比Ｐ＜Ｏ．０５

由表１可以看出，阿司匹林联用氯毗格雷与单用阿司匹林相比，两种不同诱导剂诱导

的血小板平均聚集率均明显下降，其中，以ＡＤＰ诱导的血小板平均聚集率下降更显著：由

表２可以看出，两组相比较，阿司匹林联用氯吡格雷组ＡＲ与ＡｓＲ总发生率较单用阿司匹

林组明显为低。综上，加用氯毗格雷可明显减少阿司匹林抵抗。

２．两娄不同他汀与氯毗格雷联用时对血小板平均聚集率的影响

表３两组的血小板平均聚集率比较

ＡＤＰ诱导

ＣＹＰ３Ａ４代谢的他汀组５０．６ｌ±１１．４２％

｛Ｘ－ＣＹＰ３Ａ４代谢的他汀细ｊ２．１９±１０．１５％｛

注：｛两纽相比Ｐ＞Ｏ．０５

由表３可以看出，ＣＹＰ３Ａ４代谢的他汀与非ＣＹＰ３Ａ４代谢的他汀组相比较，在与氯吡

格雷联用时，对氯吡格雷抗血小板作用影响无明显差异。

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讨论

（一）关于阿司匹林抵抗

阿司匹林由于其良好的抗血小板作用，现已成为各种心血管病预防和治疗的基｛ｉ。国

际抗ｌ『Ⅱ栓联合组用Ｍｅｔａ一分析对６ｊ个临床用阿司匹林的试验中发现其能降低２３％危险度：“。

早期用阿司匹林对急性心肌梗死可明显提高治愈率及减少２３％Ｖｊ死亡率‘“。。但阿司匹林的

抗血小板作用在所有患者中并不一致，表现在接受治疗量（７５～３２５ｍｇ）的阿司匹林的患者

仍有缺ｍ性事件发生，即认为存在“阿司匹林抵抗”，这个定义虽然明确，但无实用价值，

因为非要患者出现缺血性事件才能作出ＡＲ诊断，利用测定血小板聚集率评价，具６口瞻性。

近来数位作者“。“。倾向于对ＡＲ作如下诊断：用ｌＯｕＭＡＤＰ使血小板平均聚集率９７０％，用

０．５ｍｇ／ｍｌ。从使血ｄ、板平均聚集率３２０％。两条均符合为ＡＲ，只符合其中之一为阿司匹林半抵抗ＬＡＳＲ）。通过此诊断的阿司匹林抵抗与缺血性事件的发生有一定相关性，本研究即

基于此。

阿司匹林抵抗的可能机制：（１）ＣＯＸ一１单核苷酸多态性有研究者从人血小板和红白

血病细胞中分离出补偿性脱氧核糖核酸（ｃ—ＤＮＡ），然后用聚合酶联免疫反应（ＰＣＲ）证实在编码丝氨酸－５２９位点的基因多态性可能显著降低ＣＯＸ－１的活性“…，致ＴＸＡ２合成减少，ＴＸＡ２可能通过其他途径合成，从而造成应用阿司匹林效果不佳，表现为阿司匹林抵抗”…。

（２）ＣＯＸ一２过度表达ＣＯＸ一２存在于有核细胞中，其也可被阿司匹林抑制，但很快又可被

诱导合成“…，常规剂量的阿司匹林对炎症细胞的诱生性酶一ＣＯＸ２的抑制作用较弱，要有效

ＣＯＸ一２的活性，可能需要较大剂量的阿司匹林，这可能与阿司匹林抵抗有一定关系。（３）

血小板糖蛋白ＧＰｌｌＢ／１ＩＩＡ受体基因多态性阿司匹林可干扰细胞问信号转导并使ＧＰＩｌＢ和

ＧＰＩＩＩＡ分子乙酰化来抑￥＇ＪＧＰＩＩＢ／ＩＩＩＡ的活化，ＧＰＩＩＢ／］ＩＩＡ受体基因多态性造成３３位氨基

酸是亮氨酸或脯氨酸，从而决定了血小板抗原１（ＰＬＡＩ）和血小板抗原２（ＰＬＡ２）两种等位

基因“”，２０％～３０％的白人携带ＰＬＡ２等位基因，与ＰＬＡｌ相比，可明显缩短出血Ｈ－寸ｆ．Ｊ，促进凝血，

对抗阿司匹林的作用１“。。（４）其他Ａ红细胞对血小板反应性的影响；Ｂ儿茶酚胺（ＣＡ）

水平升高；ｃ其他非甾体类解热镇痛药（ＮＳＡＩＤＳ）；Ｄ心脏等大手术。

ＡＲ如何处理呢？近年Ｍｅｔａ一分析显示大剂量ＡＳＡ（５００～１５００ｍｇ）对高危人群预防血管意

外事件发生率的降低并不比低剂量（７５、１５０ｍｇ）更有效”。。至今还没有令人信服的证据说

明ＡＳＡ的抗血栓作用与剂量有关，Ｅｉｋｅｌｂｏｏｍ“…等认为ＡＲ与ＡＳＡ齐，Ｊ量并无关联。因此力图通

过增加阿司匹林剂量来减少ＡＲ无法实现，且会带来副反应的增加。抗血小板药氯吡格雷能

抑－ＮＡＤＰ诱导的血小板聚集，减少缺血时间。ＣＵＲＥ”１研究年ｎＰＣＩ—ＣＵＲＥ”１研究均证实，在应用

阿司匹林基础上加用氯吡格雷能减少ＡＣＳ患者包括经皮冠状动脉介入治疗患者早期和长期

严重心血管事件的发生率。Ｍｕｌｌｅｔ”１等提出，通过氯吡格雷抑制ＡＤＰ诱导的血小板聚集．是

阿司匹林抵抗患者的一种有效方法。此外，Ａ１ｅｘａｎｄｅｒ“”等研究，对已服用阿司匹林的不

稳定心绞痛患者，给予静脉应用ＧＰｌｌＢ／］ＩｌＡ受体拈抗剂能显著改善预后，提示（：ｌ】Ｊ】Ｂ／ＩＩ】＾

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受体拮抗剂可能改善阿司匹林抵抗。

本研究测定ＡＣＳ忠哲阿司匹林联用氧吡格雷和单用阿司匹林两组血小板聚集率，结果

显示阿司匹林联用氯眦格霄与单用阿司匹林相比，两种不同诱导剂诱导的】：ｆＩＬ小板平均聚集

率均明显下降；两组扣比较，阿词匹林联用氯吡格需组ＡＲ与ＡＳＲ总发生率较单用阿司匹

林组明显为低，提示氯吡格雷＿＿ｉＪ改善阿司匹林抵抗。又从两种不同诱导剂诱导的皿小板！卜

均聚集率的下降状况来看，ＡＤＰ诱导的下降更显著，这与氯吡格雷的抗血小板机制相吻合，

应是氯毗格雷减少阿司匹林抵抗状况的主要机制；再从ＡＡ诱导的亦明显下降来看，氯毗

格雷与阿司匹林在抗虹小板方面可能存在协同作用。本研究困条件所限，未能进行临床事

件的随访，是其不足，但据针对ＸＳＴＥＭＩ－ＡＣＳ患者的ＣＵＲＥ研究”１认为在八研究的最初１小

时内使用氯吡格雷可降低不良事件的发生率，ＣＬＡＲＩＴＹ（负荷量：３００ｍｇ）与ＣＯＭＭＩＴ／ＣＣＳ一２

研究（无负荷量）显示ＡＳＡ联合氯吡格雷对ＳＴＥＭＩ的疗效要优于单用ＡＳＡ，可证实氯吡格

雷的临床效果。目前，对于ＡＣＳ患者应用氯吡格雷联合阿司匹林己近乎常规，但对于稳定

性冠心病和冠心病的～级预防，是否联用氯吡格雷尚待进一步研究。

总之，在阿司匹林作为ｋ期抗血小板治疗中，前瞻性的诊断ＡＲ具有非常重要的意义。

若按国内有进千万人服用阿司匹林，即使有４％的患者发生ＡＲ，其数量亦不应小视。因此

预测ＡＲ和联用目Ｉ订已有的其他安全有效的抗血小板制剂，并遵循个体化的原则，将是未

来抗血小板治疗的发展方向。

（二）关于不同种类的他汀对氯吡格雷抗血小板作用的影响

氯吡格雷主要是通过抑制ＡＤＰ诱导的血小板聚集达到其强有力的抗血小板作用，由于

其更少的不良反应和更好的耐受性，目前已基本取代噻氯匹定，其应用范围除用于ＰＣＩ术

前后的患者，以预防支架内血栓的生成外，目前还被建议与阿司匹林联合应用于ＡＣＳ患者

的抗血小板治疗，预防缺血事件再发。因氯吡格雷是一种无活性的前体药物，因而需要肝

脏ＣＹＰ３Ａ４代谢为有活性的产物，才能发挥其抑制血小板聚集的作用。

对ＣＡＤ，特别是ＡＣＳ患者，不管其基础的血脂水平如何，应用他汀类药物已成为一项

常规治疗，因其除降低血ＬＤＬ水平，兼降甘油三酯升ＨＤＬ的调脂作用外，还有稳定斑块、

抗炎、保护血管内皮等多种作用。常用的他汀类药物有阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、

氟伐他汀、普伐他汀。其中前三种经肝脏ＣＹＰ３Ａ４代谢，氟伐他汀经过ＣＹＰ２Ｃ９代谢，普

３Ａ４

伐他汀为水溶性，不需经过肝脏代谢，而原型经肾脏排出。Ｌａｕ等…３研究认为，经

ＣＹＰ

代谢的他汀，由于其可与氯吡格雷竞争性的结合ＣＹＰ３Ａ４，且呈剂量依赖性，从而抑制氯

吡格雷的激活，最终影响其的抗血小板活性，因阿托伐他汀与ＣＹＰ３Ａ４亲和力强，且半衰

期长，故影响相列较大。但这种影响在临床上似乎不多见陋”。Ｖｉｃｔｏｒ等“”回顾了９个这

方面的研究，却得到了互相矛盾的结果，因此需要进一步的研究来证实。

本研究给予两组ＡＣＳ患者服用不同种类的常规治疗量的他汀，一组为经ＣＹＰ３Ａ４代谢