紫杉醇全合成

紫杉醇全合成

⒇

黄化民　李叶芝(吉林大学化学系,长春,130023)

摘要　评论了紫杉醇全合成的合成战略、合成路线、逆合成分析及展望。参考文献9篇。

关键词　紫杉醇　合成战略　逆合成分析

紫杉醇(Paclitax el,商品名Tax ol)是从红豆杉属(Tax us)的紫杉(红豆杉)树的树皮中分离得到的一种抗癌新药。美国FDA 在1993年批准为抗卵巢癌及乳腺癌的新药。对肺癌及其它癌症的

治疗应用也已进入临床试验阶段[1,2]。1971年首次从红豆杉中提取得

到,并确定了其结构[3]。紫杉树长势极为缓慢,且紫杉醇含量极低,仅

为～0.007%。为此用化学全合成的方法制备紫杉醇是近二十多年来

摆在合成化学家面前的非常引人入胜的挑战,到目前为止,世界上只

有美国和日本两个国家的一些研究组完成了紫杉醇的全合成研究。

下面分成三个方面进行讨论。

一、全合成的战略(Strateg y )选择

已完成紫杉醇全合成研究的研究组在1994年有Holto n 研究组(Florida State University )[4]

,

Nicolaou 研究组(Univ ersity of Califo rnia )[5],1995年有Danishefsky 研究组(Institateforcancer

Resea rch New Yo rk )[6],1997年有Wender 研究组(Stanfo rd Univ ersity)[7]和Mukaiyam a 研究组

(Science Univ ersity of Tokyo )[8]。紫杉醇有四个环A ,B ,C ,D ,其中A ,C 环为六元环,B 为八元环,D 为含氧的四元环,另外有十一个手性碳,是结构比较复杂的手性化合物。对它进行全合成的战略选择采用了逆合成分析的方法。下面我们举1997年发表的Wender 研究组和M ukaiyama 研究组逆合成分析为例。

Wender 的逆合成分析[7]

:—238—合成化学(HECHEN G HU AXU E)　第6卷第3期(1998)⒇1997年9月22日收到。

DOI:10.15952/ k i .cjsc.1998.03.006

根据Wender的逆合成分析,可用樟脑或者α-蒎烯为合成紫杉醇的起始物,由六环开始建造A环,再建造A,B环,再建造A,B,C环,最后完成A,B,C,D环的合成。是由A环开始,逐环合成的战略。

Mukaiyama的逆合成分析[8]:

Retrosynthesis of Taxol

根据M ukaiyama的逆合成分析,可用新戊二醇或丝氨酸为合成紫杉醇的起始物,合成7后,首先合成B环再建造B,C环,然后建造A,B,C环,最后完成A,B,C,D环。M ykaiyama采取的是首先合成B环的战略。

根据Nico lao u研究组[5]和Danishefsky研究组[6]的工作,可以认为他们是首先建造C环或C, D环,再同A环片段反应造成A,C环或者A,C,D环,再由分子内环合得到A,B,C环,A,B,C,D 环的战略。

二、紫杉醇全合成的路线

1.根据逆合成分析,Wender研究组以樟脑或α-蒎烯为全合成起始物,造成A环,再由A环经过8个中间体的合成得到A,B环:

(a)KO t-Bu,1-bro mo-3-me thy l-2-bute ne(7),DM E,-78℃to ro om tempera ture(rt),79%a t41%co n-

v ersio n;(b)O3,C H2Cl2,M eO H,85%.(c)h g,M eO H,85%.(d)LD A,ethy l propio la te,T HF,-78℃;

T M SCl,89%;(e)M e2CuLi,Et2O,-78℃to rt;AcO H,H2O,97%;(f)RuCl2(P Ph3)3,N M O,aceto ne,

97%;(g)K HM D S,Davis’ox a ziridine,T HF,-78℃to-20℃,97%at57%co nv ersion;(h)Li AlH4,

Et2O,74%;(i)T BSCl,imid;PP T S,2-methox y propene,rt,91%;(j)m-CPBA,Na2CO3,C H2Cl2;(k)

D ABCO(cat.),CH2Cl2,△;T I PSO Tf,2,6-lutidine,-78℃,85%ov er two steps.

(l)KO t-Bu,O2,P(O Et)3,T HF,-40℃;N H4Cl,M eO H,rt;Na BH4,91%;(m)H2,Cra btree’s ca ta ly st,

C H2Cl2,rt;TM S-Cl,pyridine,-78℃;triph osgene,0℃,98%;(n)PCC,4•mo lecular siev es,CH2Cl2,

100%

由A,B环出发又经过合成中间体建造A,B,C环。由A,B,C环继续反应建造了A,B,C,D环,最后经过酯化反应得到目标产物:

(a)Ph3PC HOM e,T HF,-78℃,91%;(b)1N HCl(a q),Na I,diox ane,94%a t90%conv ersio n;(c)

T ESCl,pyr,C H2Cl2,-30℃,92%;(d)Dess-M a rtin periodinane,CH2Cl2;Et3N,Eschenmoser’s salt,

97%;(e)allyl-M g Br,ZnCl2,T HF,-78℃,89%;(f)BO M Cl,(i-Pr)2N Et,55℃;(g)N H4F,M eO H,rt,

93%ov er tw o steps;(h)Ph Li,T HF,-78℃;Ac2O,DM AP,py r,79%;(i)7,C H2Cl2,rt,1h,80%at63%

co nv er sion;(j)O3,C H2Cl2,-78℃;P(O Et)3,86%