ERCC1与恶性肿瘤化疗疗效及预后的最新进展

文章编号:1006-3110(2010)04-0817-03【综　述】ERCC1与恶性肿瘤化疗疗效及预后的最新进展

张树生1,2,谷永红1

摘要:　核苷酸切除修复交叉互补组1(ERCC1)是核苷酸切除修复途径的限速酶,ERCC表达与多种恶性肿瘤的化疗疗效及预后相关联,ERCC1单核苷酸多态性与肿瘤患者对化疗药物的敏感程度和预后有关,有助于预测化疗反应性。

关键词:　ERCC1;化疗;预后;单核苷酸多态性

中图分类号:R730153 文献标识码:A

R esearch Progress About Chemotherapeutic E ffect and Prognosis of Excision R epair C ross-complementing1on Malignancies ZHAN G Shu-sheng,GU Yong-hong(The Third Xiangya Hospital of Central South University,Changsha410013,Hu2 nan,China)

Abstract:　Excision repair cro ss-complementing1(ERCC1)is the rate-limiting enzyme in nucleotide excision repair pathway.The expre ssion of ERCC1was reported to be correlated with chemotherapy effect and progno sis of the patients who are treated with chemotherapy in several cancers.ERCC1polymorphisms which in fluence the sensitivity to chemotherapy and the progno sis may be helpful in predicting the chemotherapy re sponse.

K ey w ords:　ERCC1;Chemotherapy;Progno sis;Single nucleotide polymorphism

核苷酸切除修复交叉互补组1(excision repair cross com2 plementing1,ERCC1)是核苷酸剪切修复家族中的一个重要成员,ERCC1的低表达常伴随着肿瘤发病率的增加[1],DNA损伤所致基因突变得不到有效的修复,是影响很多肿瘤发生和预后的一个重要因素。研究发现ERCC1的高表达及基因多态性与多种恶性肿瘤的铂类耐药密切相关,抑制ERCC1的表达可克服铂类耐药性,提高治疗效果。现就最新进展综述如下。

1　ERCC1及作用原理

核苷酸切除修复交叉互补组1定位于19号染色体上,基因全长15×103bp,含10个外显子,编码297个氨基酸的蛋白,是核苷酸剪切修复家族中的一个重要成员。ERCC1基因的表达产物与DNA修复酶缺乏互补基因F(XPF)形成紧密的异二聚体(ERCC1-XPF),该二聚体是一个特异性的连结5′端的核酸内切酶,具有损伤识别和切除5′端的双重作用,ERCC1在N ER 中起到限速或调节作用。

核苷酸切除修复(nucleotide excision repair,N ER)是细胞内最重要的修复方式,能修复外因导致的DNA损伤,在维持基因组功能完整性、抗癌过程中起到极为重要的作用。N ER的修复通过切除药物或者紫外线等损伤的DNA而形成的DNA加合物,以互补链为模板复制并修复损伤DNA来维护基因组的完作者单位:1中南大学湘雅三医院(湖南　长沙　410013);　2长沙市第八医院

作者简介:张树生(1971-),男,湖南耒阳人,在职硕士,副主任医师,主要从事肿瘤内外科临床工作。通讯作者:谷永红。整性。而DNA损伤修复能力增强有时引起肿瘤细胞耐药的一个重要因素。

ERCC1修复作用呈现单核苷酸多态性,单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性,ERCC1基因在118位密码子有一个C→T的突变,从而影响ERCC1蛋白的表达水平。许多研究指出118C/T单核苷酸多态可能与铂类化疗药耐药相关。

2　ERCC1对恶性肿瘤的化疗疗效

以往研究显示,ERCC1蛋白或mRNA表达水平与恶性肿瘤患者对铂类药物的敏感性及生存呈负相关。ERCC1118C/T SNP也会影响肿瘤细胞对铂类药物的敏感性,但其确切分子机制尚不清楚。

2.1　ERCC1与肺癌　Okuda K[2]等人发现接受铂类为基础化疗的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中2种ERCC1多态性C8092A和C118T与预后相关,密码子8092野生型C/C较C/A或A/A、密码子118野生型C/C较C/ T或T/T均分别有更好的预后。在仅行完全切除手术组却未见此差异。ERCC1蛋白低表达、密码子8092野生型C/C和密码子118野生型C/C患者预后较好。大量的研究[3]均一致表明接受铂类化疗的NSCLC患者ERCC1蛋白或者mRNA低表达则预示总生存期(OS)、无进展时间(TTP)延长[3]。但有人进行体外研究,测定了15种NSCLC和5种小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,SCLC)细胞株的ERCC1mRNA表达水

平,M TT法测定化疗敏感度,得出ERCC1mRNA表达与顺铂、卡铂、吉西他滨的化疗敏感性无明显相关性[4]。

在接受铂类化疗的、SCLC患者的研究中却未发现ERCC1表达与缓解率及预后相关[5]。但是也有研究指出ERCC1高表达的局限期SCLC患者预后差,是总生存期短的独立预后因素,多因素分析则有此趋势,但未达到统计学意义,需要更多进一步的前瞻性研究[6]。

2.2　ERCC1与卵巢癌　关于卵巢癌铂类耐药与ERCC1相关性的研究也较多。Lin K等的研究发现,浆液性卵巢癌化疗耐药组ERCC1和XPD蛋白表达均明显高于化疗敏感组,且分别在接受新辅助化疗后较前升高23%和32%[7]。Steffensen K D 研究得出,上皮性卵巢癌患者肿瘤组织中ERCC1表达阴性的患者接受以铂类为基础的化疗后CA125下降率为94.5%(52/ 55),而表达阳性的患者只有80%(36/45)[8]。ERCC1表达阴性较阳性者化疗效果明显较好,但是生存期并不存在差异。在Smith等卵巢癌的研究中,发现铂类单药化疗组C/C基因型患者肿瘤复发及死亡的风险明显高于变异型C/C和T/T;而铂类+紫杉醇联合化疗组,C/C基因并没有增加复发及死亡的风险[9]。ERCC1高水平表达或C/C基因型在顺铂联合紫杉醇化疗中受益,他们认为是紫杉醇改变了ERCC1引起的耐药。

2.3　ERCC1与胃癌　有研究表明:接受化疗的晚期胃癌患者中,ERCC1蛋白阴性或mRNA低表达的患者中位总生存时间较长,缓解率RR亦较高,ERCC1蛋白或mRNA高表达是预后不良的预测因子[10]。但是ERCC1118基因型与疾病预后无明显相关。也有不一致的结论,Baek SK等人一项对44例II期以上行铂类术后辅助化疗的胃癌患者回顾性研究指出,ERCC1蛋白表达阳性组无病生存期及总生存期均明显较阴性组长[11]。因此ERCC1基因表达作为预后标志物还需更多前瞻性研究。

2.4　ERCC1与结直肠癌　目前ERCC1表达及多态性与结直肠癌的关系结论尚不一致。朱娟等人的研究发现,行草酸铂为基础方案化疗ERCC1阴性者化疗有效率为60.00%(12/ 20),而阳性者则为25.00%(5/20),差异有统计学意义[12];Cox 回归分析显示ERCC1表达为结直肠癌患者独立预后因子。但有研究却指出ERCC1表达水平与化疗缓解率无明显相关,但是阳性表达却是无进展生存期和总生存期预后不佳的预测因子[13]。K oopman M等人最近在对556例接受化疗的晚期肠癌患者预后因子大型回顾性III期随机CAIRO研究中并未得出ERCC1与晚期肠癌患者的化疗疗效及预后相关[14]。多数研究认为铂类化疗药对携带C/C基因型患者具有更好的疗效,且有更长的中位无进展生存期和总生存期,ERCC1Asn118Asn基因多态性与晚期大肠癌患者接受铂类一线化疗后的临床效果有关[15]。但是Viguier J持不同意见,认为T/T基因型在铂类治疗后有较好的疗效[16]。因此还需要大规模的进一步研究来证实。

2.5　ERCC1与其它肿瘤　有一些关于晚期头颈部鳞状细胞癌的研究显示,ERCC1低表达组肿瘤相关死亡风险率较低,生存率明显高于高表达组,差异有统计学意义,且Cox分析显示低表达ERCC1更能从铂类诱导化疗中获益[17]。有些研究则指出对于局部晚期头颈部鳞癌患者,ERCC1与化疗缓解率、无进展生存时间、总生存和肿瘤特异生存率无明显相关[18]。Brabender J等人提取29例接受新辅助放化疗的局部晚期食道癌患者的外周血细胞肿瘤-RNA,发现治疗缓解差组ERCC1表达水平明显高于治疗缓解明显组[19]。大部分研究表明ER2 CC1表达水平与乳腺癌的化疗缓解率及无局部复发生存期、无远处转移生存期、总生存期无明显相关性,但有研究表明新辅助化疗可以上调ERCC1基因的表达水平,在临床后续化疗中应予重视[20]。研究表明ERCC1mRNA低表达的晚期膀胱癌患者中位生存期及疾病无进展时间较长,ERCC1表达水平可作为接受铂类化疗的膀胱癌患者预后新的预测因子[21]。对胶质瘤的研究表明ERCC1mRNA低表达会增加CDDP化疗毒性, ERCC1基因C8092A位点的基因多态性与化疗毒性无明显相关,但是与生存期相关[22]。

3　ERCC1与抗耐药治疗

由于大量研究表明ERCC1与多种肿瘤的铂类耐药相关,因此许多学者试图通过降低ERCC1的表达来解决治疗耐药问题,并取得了一定的成果。Shang X B等人通过体外转录设计和合成了ERCC1为靶基因的siRNA,并转染了肺癌细胞株A549[23]。在ERCC1基因转染24、48、72h后ERCC1mRNA和蛋白明显下降。顺铂敏感度在转染后增加了3.07倍。同样Liu GY等人用相同的方法转染了卵巢癌细胞株ES-2,ERCC1 mRNA和蛋白也明显下降,顺铂敏感度在转染后增加53.88倍[24]。刘静应用RNA干扰ERCC1基因表达,能明显抑制卵巢癌耐药细胞COC1/DDP细胞内ERCC1基因mRNA和蛋白的表达,提高对顺铂的敏感性[25]。但是这些研究尚在细胞及体外研究阶段,未应用到实际临床中,还需要更多进一步的研究和临床试验。

综上所述,ERCC1基因与恶性肿瘤的铂类耐药、治疗反应及预后具有一定关系。寻找针对ERCC1基因能提高铂类化疗敏感性的治疗研究已经开始开展,并取得了一定的成绩。ER2 CC1基因为恶性肿瘤新的治疗及治疗药物及方案的选择又提供了一个预测指标。

[参考文献]

[1]Zhou W,Liu G,Park S,et al.G ene-smoking interaction associations

for the ERCC1polymorphisms in the risk of lung cancer[J].Cancer Epiderma Biomarkers Prey,2005,1(2):491-496.

[2]Okuda K,Sasaki H,Hikosaka Y,et al.Excision repair cross comple2

mentation group1polymorphisms predict overall survival after platinum -based chemotherapy for completely resected non-small-cell lung cancer[J].J Surg Res,2009.

[3]Li J,Li ZN,Du Y J,et al.Expression of MRP1,BCRP,L RP,and

ERCC1in advanced non-small-cell lung cancer:correlation with re2 sponse to chemotherapy and survival[J].Clin Lung Cancer,2009,10