分子力场

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分子动力学方法,也称为分子动态法。
由于分子力场所描述的是静态性质的势能, 而真实分子的构象除受势能的影响外,还受到 外部因素如温度、压力等条件的影响。
在这种情况下,分子动力学的计算应当是 更切合实际、符合真实状态的计算方法。
分子动力学以分子力学为基础,在给 定的势能函数和力场下对经典牛顿力学运 动方程积分,研究分子系统的运动和构形 空间
其次,分子力学使用简单的作用模 型,对体系相互作用的贡献来自诸如键 伸缩,键角开合、单键的旋转等等。即 使使用类似Hooke定律:
f=kΔ X
这样的简单函数,也能令力场运转良好。
另外,分子力场的可移植性也是分子力 学模拟的一个关键属性。
2. 分子动力学方法(Molecular Dynamics)
2. 高分子化学应用
PE(高分子聚乙烯)结晶过程的模拟 由于聚合物本体的结晶过程受热力学和动 力学因素的控制,在不同结晶温度下,聚合物 本体的结晶成核生长机制可能不同,因此单链 聚合物的结晶过程对结晶温度的依赖性目前很 难用实验手段直接得到 而用MD方法却可以研究完全伸直的单链 聚乙烯等结晶过程对温度的依赖性。


分子力学的特点
计算速度快
量子化学从头算的计算量随原子轨道数 目的增加,按4次方的速度上升,而分 子力学的计算量仅与原子数目的平方成 正比。
计算时间 - MM正比于原子数m的平方m2 QM正比于轨道数n的n4或n3


分子力学的特点
与量子化学计算相辅相成
分子力学是一种经验方法,其力场是在大量的 实验数据的基础上产生的。分子力学宜用于对大分子 进行构象分析、研究与空间效应密切相关的有机反应 机理、反应活性、有机物的稳定性及生物活性分子的 构象与活性的关系;但是,当研究对象与所用的分子 力学力场参数化基于的分子集合相差甚远时不宜使用, 当然也不能用于人们感兴趣但没有足够多的实验数据 的新类型的分子。
A 键伸缩内坐标;
B 键角弯曲内坐标;
C 面外弯曲内坐标;
D 二面角内坐标;
2).在DREIDING力场中,势能函数表达为:
V键合=V键伸缩+V键角弯曲+V中心排斥+V扭转
V非键合=V范德华+V静电+V氢键
其他的分子力场如UFF, COMPASS 等就是针对 不同体系使用不同的经验函数而形成的。
分子模拟概论
计算机模拟在高分子和生物大分子领域 的应用从20世纪60年代至今已经发展到一个 崭新的阶段。它是基于3个方面的发展:
1.分子力场的发展 2.模拟分子体系算法的发展
3.计算机硬件软件的发展
1. 分 子 模 拟 法 是 用 计 算 机 以 原 子 水 平 的分子模型来模拟分子的结构与行 为,进而模拟分子体系的各种物理 与化学性质。
实际上,许多希望用分子模拟方法解 决的问题,对于量子力学方法来讲,体系 过大而无法处理。 因为量子力学面对体系中的电子,即 便是忽略一些电子的半经验方法仍然要处 理大量的粒子,因而对大的体系难以实现。
分子力学方法,忽略电子的运动,只 计算与原子核位置相关的体系能量。因而 分子力学可以计算含有大量原子的体系, 如高分子材料,生物大分子等。
3.分子动力学的应用 1. 药物分子设计
从20世纪60年代以来,现代药物设 计的策略和方法已经大为丰富,基本上 可以分成两大类: a) 间接药物设计 b) 直接药物设计
(a) 间接药物设计 这类方法从一组小分子(例如几十个) 化合物的结构和生物活性数据出发 ———分子力学和动力学模拟———研究 其结构-活性关系的规律———在此基础 上预测新化合物的生物活性(药效)和进 行高活性分子的结构设计。
分子模拟不但可以模拟分子的静态结构, 也可以模拟分子的动态行为(分子链的构 象、分子的吸附、分子的扩散以及相互作 用)。
分子模拟包括四种方法:
量子力学法 蒙特卡洛法 分子力学法 分子动力学方法
2. 由于没有近似(除力场的函数与参数是 从实验中得到的之外)而遵从严格的物 理定律,分子模拟法也称作——“计算机 实验”方法。
HeΨ (R, r)=EΨ (R,r)
HnΨ (R)=Ewk.baidu.com (R)
<E>=<ΨHeΨ>
由于量子化学求解电子波函数和势能 面耗时巨大,常常把势能面进行经验性的 拟合,成为力场,由此构成了分子力学方 法的基础。
分子的能量一般表示为一系列能量的 加和: V总=V键合+V非键合 V键合=V键伸缩+V键角弯曲+V中心排斥+V扭转


分子力学的特点
对于化合物的电子结构、光谱性质、反应能力等
与量子化学计算相辅相成
涉及电子运动的研究,则应使用量子化学计算的方法。 然而,在许多情况下,将量子化学计算和分子力学计
算结合使用能取得较好的效果。分子力学计算结果可
提供量子化学计算所需的分子构象坐标,而量子化学 计算结果又给出了分子力学所不能给出的分子的电子 性质。
Fi(t)=miai(t) Fi(t)=-▽iE miai(t)=miδ 2xi(t)/ δ t2
分子动力学的基本假设是:对无限空 间的平均等于系统整体平均或对构形空间 的积分,常用的积分算法有Verlet积 分,Beeman等。 分子动力学最初用于模拟简单液体行 为,计算热力学性质,后来扩展到模拟多肽, 晶态和溶液中的蛋白质,以及计算非肽生物 聚合物(低聚糖,寡糖等)。
研究人员首先设计了人免疫缺陷病 毒(HIV-1)蛋白酶的模型。 通过分子力学和分子动力学模拟, 确定了该酶的抑制剂所需要的最短长度, 并确定了该遗址及中心带羟基的碳原子 倾向于R构型。 在此基础上,设计成功了抗艾滋病 药物Saquinavir(HIV蛋白水解酶), 该化合物具有很强的HIV-1蛋白酶抑制 作用,1995年在美国上市。
定量构效关系(QSAR)是一种重要的 间接药物设计方法。
小分子化合物(理化参数和生物活性数 据) 线性回归/拟合各项系数 构-效关系方程 预测生物活性 设计具有更高活性的药物分子。
药效基团模型方法是一种重要的间接 药物设计方法。
药效基团通常是指那些可以与受体结 合位点形成氢键相互作用的、静电相互作 用、范德华相互作用和疏水相互作用的原 子活性官能团。 分析和比较化合物化学结构 找共同特征结构 建立药效基团模型。
然后分析这些化合物的药性和毒性, 选择出少数的几种进行药理和临床测试。
实际上这种方法就是在计算机上对几 十万、上百万化合物通过分子对接的动力 学计算进行一次模拟筛选,来搜寻出理想 的分子结构。 最后再在量子化学水平上进行进一步 结构分析。
HIV-蛋白酶抑制剂的设计:艾滋病毒 HIV损害人体免疫系统需通过多个环节。 阻断这些环节,有可能找到治疗艾滋病的 药物。 HIV蛋白酶、逆转录酶、整合酶是其中的 三个重要靶点。
在构象分析方面,分子动力学方法比 能量最小化方法更能克服不同构象之间的 能垒,达到更广的构象空间。如果升高温 度,采用退火方法,则可以越过更高的动 力学壁垒。


分子力学的特点
概念清楚,便于理解及应用
概念简明易于接受。分子力学中的总 “能量”被分解成键的伸缩、键角弯曲、
键的扭曲和非键作用等,比起量子化学 计算中的Fock矩阵等概念来要直观易懂。
3. 人类认识客观世界是通过实验方法与理 论方法来实现的。而计算机模拟被称为 是人类认识客观世界的第三种方法。
1. 分子力学方法(Molecular Mechanics) 分子力学方法可以看作是一种使用经典力学方法 描述分子的结构与几何变化的方法。它使用各种弹簧 来连接分子体系中的原子。这种方法依赖于所有弹簧 的性质,也就是说分子力学方法依赖于分子力场。分 子力场对此是起决定性作用的。
直接药物设计可分为:
a)全新药物设计 b) 数据库搜索(或分子对接)
a).全新药物设计:
这类方法是根据靶标分子与药物分子 相结合的活性部位的几何形状和化学特征, 设计出与其相匹配的具有新颖结构的药物 分子。
b).数据库搜索(分子对接):
这类方法首先要从大量化合物(几十个至 100万个化合物)的三维结构数据库中,找到合 适的分子。 逐一与靶标分子进行对接,通过分子力学 和分子动力学方法,不断优化小分子化合物的 位置(取向)以及分子内部柔性键的二面角, 寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构 象。 计算其相互作用及结合能,从中找出与靶标分 子结合的最佳分子(50-100个)。
分子力学的原理 首先是Born-Oppenheimer近似下对势 能面的经验性拟合。由量子力学知道,对 于完整的,具有时间依赖性的Schrodinger 方程进行简化,在非相对论及无时间依赖 性的情况下,得到简化形式的Schrodinger 方程:
HΨ (R,r)=EΨ (R,r)
根据B-O近似,可将上式分解成电子运 动方程和核运动方程:
(b) 直接药物设计 这类方法以药物作用的对象“靶标”生 物大分子的三维结构为基础———进行分子 力学计算———研究小分子与受体的相互作 用———设计出从空间形状和化学性质方面 都能很好的与靶标分子相结合的药物分子。 随着分子生物学、细胞生物学和分子动 力学的发展,越来越多的药物作用靶标分子 (蛋白质、核酸、酶等)被分离出来,其结 构被阐明,为直接药物设计方法的应用提供 了有利条件。
以链长为800CH2单元的单链聚乙烯链为研究 对象,其起始状态为完全伸直的全反式构象, 如图:
并把CH2近似处理为一个“质点”,用MD模 拟方法研究真空中单链聚乙烯从伸直链状态 开始结晶过程.
结果表明:整个模拟可以分成三个阶段:
i ii iii
聚合物本体结晶成核 晶体生长 晶体完善 在此基础上,又用MD方法模拟单链 聚乙烯结晶过程对温度的依赖性。
(a) 100K
(b) 200K
(c) 300K
(d) 400K
然后,将表达式中的能量使用不同的经验 公式代替,这些经验公式就是力场。
针对材料分子的力场主要有DREIDING, MM2,UFF,COMPASS力场等, 针对蛋白质和生物大分子的力场主要有 AMBER,VFF,CHARMM,GROMOSD力场等。
以DREIDING力场为例:
1). 内坐标:描述分子结构的内坐标有4种:
一方面它可以用来模拟、研究现代物理、 化学和生物实验方法尚难以为计的物理化 学现象和过程。
另一方面,它可以用来缩短新材料 (在生物化学中缩短新药物)的研制周期, 降低开发成本。
在屏幕上设计出化学上或拓扑上不同的 分子,通过分子模拟预报出新分子各种稳 定的构象和聚集结构, 进而预报它们应具有的物理化学性质, 筛选新材料的设计方案。
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