调节性B细胞对肿瘤发展促进作用的研究进展

２０１９年㊀１月
第３９卷㊀第１期
基础医学与临床
Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ
Ｊａｎｕａｒｙ２０１９
Ｖｏｌ.３９㊀Ｎｏ.１
收稿日期:２０１８￣０１￣１６㊀㊀修回日期:２０１８￣０４￣２８基金项目:国家自然科学基金(８１４０２５５７)
∗
通信作者(ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ):ｗｕｈｏｎｇｙａｎ＠ｃｔｇｕ.ｅｄｕ.ｃｎ
文章编号:１００１￣６３２５(２０１９)０１￣０１１０￣０５
短篇综述㊀
调节性Ｂ细胞对肿瘤发展促进作用的研究进展
欧㊀洁ꎬ吴红艳∗
(三峡大学医学院免疫系ꎬ湖北宜昌４４３００２)
摘要:调节性Ｂ细胞(Ｂｒｅｇｓ)是新近发现的Ｂ细胞子集ꎬ其在抑制肿瘤免疫和促进肿瘤细胞的增殖和转移中起重
要作用ꎮＢｒｅｇｓ可通过分泌ＩＬ￣１０㊁ＩＬ￣３５和ＴＧＦ￣β等细胞因子抑制多种细胞亚型ꎬ从而抑制抗肿瘤免疫应答ꎮ
关键词:调节性Ｂ细胞ꎻ肿瘤ꎻ细胞因子
中图分类号:Ｒ７３０ ３㊀㊀文献标志码:Ａ
ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＢｃｅｌｌｓｐｒｏｍｏｔｉｎｇｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｕｍｏｒ
ＯＵＪｉｅꎬＷＵＨｏｎｇ￣ｙａｎ∗
(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙꎬＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｉｎａＴｈｒｅｅＧｏｒｇｅｓＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＹｉｃｈａｎｇ４４３００２ꎬＣｈｉｎａ)
Ａｂｓｔｒａｃｔ:㊀ＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＢｃｅｌｌｓ(Ｂｒｅｇｓ)ａｒｅａｎｅｗｌｙｄｅｓｉｇｎａｔｅｄｓｕｂｓｅｔｏｆＢｃｅｌｌｓｔｈａｔｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｏｐｌａｙａｓｉｇｎｉｆｉ￣ｃａｎｔｒｏｌｅｉｎｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙａｎｄｐｒｏｍｏｔｉｎｇｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ.Ｂｒｅｇｓｃａｎｓｕｐ￣ｐｒｅｓｓｄｉｖｅｒｓｅｃｅｌｌｓｕｂｔｙｐｅｓｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓꎬｓｕｃｈａｓＩＬ￣１０ꎬＩＬ￣３５ａｎｄＴＧＦ￣βꎬｔｈｕｓａｔｔｅｎｕａｔｉｎｇａｎｔｉ￣ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓ.
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＢｃｅｌｌｓꎻｔｕｍｏｒꎻｃｙｔｏｋｉｎｅｓ
㊀㊀以往Ｂ细胞被认为是产生特异性抗体和呈递抗原而促进免疫效应的成分ꎬ近年的研究发现部分Ｂ细胞子集可以起到免疫负调节作用ꎬ该类细胞被称为调节性Ｂ细胞(ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＢｃｅｌｌｓꎬＢｒｅｇｓ)ꎮ关于该类细胞的研究涉及寄生虫感染㊁免疫性疾病和肿瘤等方面[１￣２]ꎮ近年来ꎬＢｒｅｇｓ在促进肿瘤逃逸和生长的作用日益受到关注ꎮ它能通过分泌白介素１０(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１０ꎬＩＬ￣１０)㊁白介素３５(ｉｎｔｅｒ￣ｌｅｕｋｉｎ３５ꎬＩＬ￣３５)和转化生长因子￣β(ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣βꎬＴＧＦ￣β)等ꎬ以及调节骨髓源性抑制细胞(ｍｙｅｌｏｉｄ￣ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓꎬＭＤＳＣ)和中性粒细胞等的功能ꎬ抑制抗肿瘤免疫效应细胞㊁促进
肿瘤细胞增殖和转移ꎮ本文简要综述Ｂｒｅｇｓ促进肿瘤发展的机制ꎮ
１㊀与肿瘤相关的Ｂｒｅｇｓ的基本特征
与肿瘤相关的Ｂｒｅｇｓ主要来源于肿瘤微环境诱导Ｂ细胞转化ꎮ肿瘤微环境通过多种途径引起Ｂ细胞获得负调节功能和扩增ꎮ其部分机制包括肝细胞癌(ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａꎬＨＣＣ)中肿瘤诱生的单核细胞作用于树突细胞(ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓꎬＤＣｓ)ꎬ以ＣＤ９５Ｌ依赖的途径诱导Ｂ细胞ＦｃγＲＩＩ(也称为ＣＤ３２)表达降低(不同于正常肝脏的ＦｃγＲＩＩ相对高表达)ꎬ而获得㊁激活和维持ＩＬ￣１０￣Ｂｒｅｇｓ的生存ꎻＴｏｌｌ
欧洁㊀调节性Ｂ细胞对肿瘤发展促进作用的研究进展
样受体(ｔｏｌｌ￣ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓꎬＴＬＲ)激动剂Ｐａｍ３ＣｙｓＳＫ４㊁脂多糖(ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ)㊁透明质酸(ｈｙａ￣ｌｕｒｏｎａｎ)片段和ＣｐＧ寡脱氧核苷酸(ＣｐＧｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙ￣ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅꎬＣｐＧＯＤＮ)等激活ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ㊁ＭＡＰＫ和ＮＦκＢ通路ꎬ阻碍ＳＴＡＴ６(ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓａｎｄａｃｔｉ￣ｖａｔｏｒｓｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ６ꎬＳＴＡＴ６)的激活ꎬ进一步增加Ｂ细胞中的ＢＣＬ６(Ｂ￣ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ６ꎬＢＣＬ６)的表达而增加ＰＤ￣１(ｐｒｏｇｒａｍ￣ｍｅｄｄｅａｔｈ１ꎬＰＤ￣１)的表达ꎻ另外ꎬ聚集于肿瘤的巨噬细胞或者单核细胞通过激活ＣＤ４０通路并以细胞接触的方式呈递ＩＬ￣１５于Ｂ细胞和黑色素瘤分泌ＩＬ￣３５对Ｂ细胞作用等[３￣７]途径促进Ｂｒｅｇｓ的增殖分化ꎮ这些途径促使Ｂ细胞转化为Ｂｒｅｇｓ可能与肿瘤细胞和Ｂ细胞接触有关ꎮ在分化发育过程中ꎬＢｒｅｇｓ表现出幼稚型㊁过渡型㊁边缘型㊁记忆型ꎻ但是肿瘤诱导的成熟Ｂｒｅｇｓ不能转化为分泌免疫球蛋白的浆细胞[３￣４ꎬ７￣１０]ꎬ在此基础上推测它的成熟度分型可能是初始Ｂ细胞在成熟过程中受肿瘤微环境的调节而获得ꎮ但是不能完全肯定所有的Ｂ细胞都能受肿瘤微环境影响转化成Ｂｒｅｇｓꎬ肿瘤微环境指导Ｂｒｅｇｓ形成的机制还不明朗ꎮＢｒｅｇｓ表型复杂多样ꎬ不同肿瘤之间的表型和比例也表现出不同的特点ꎬ目前还不能完全确定其机制ꎮ
２㊀Ｂｒｅｇｓ促进肿瘤的发展
２ １㊀Ｂｒｅｇｓ的分布和数量与肿瘤的关系
肿瘤相关Ｂｒｅｇｓ的分布表现出一定的肿瘤特异性ꎮ在ＨＣＣ中ꎬＦｃｃＲＩＩｌｏｗ/Ｂｒｅｇｓ选择性积累在肿瘤区㊁非肿瘤区和肿瘤基质区ꎻ值得注意的是患者血液中ＦｃｃＲＩＩｌｏｗ/Ｂｒｅｇｓ与正常人相比百分比增高ꎬ而在肝脏中却与正常人肝脏中的数量无异ꎻ而另一种表型ＰＤ￣１/Ｂｒｅｇｓ主要聚集于肿瘤区和边缘区ꎬ并且肿瘤基质浸润的Ｂｒｅｇｓ与血液和肿瘤边缘Ｂｒｅｇｓ相比表达更高的ＰＤ￣１ꎬ这在一定程度上提示肿瘤局部不同区域的微环境可能存在特定的诱导因子促使该现象的发生ꎮ再者ꎬ肿瘤局部Ｂｒｅｇｓ数量随肿瘤的恶化而增加ꎬ并且边缘区的Ｂｒｅｇｓ与肿瘤区和肿瘤基质的数量相比最多ꎬ它的富集与ＨＩＶ感染和肿瘤体积大小等因素有关联性ꎮ而循环中的Ｂｒｅｇｓ主要与肿瘤ＵＩＣＣ分期㊁肿瘤多样性和静脉浸润显著相关[３￣４ꎬ８]ꎮ但是在多发性骨髓瘤中却表现出特异的时期相关性ꎬ未经治疗时肿瘤来源的ＣＤ１９＋Ｂｒｅｇｓ数量在诊断的时候是增加的ꎬ治疗之后其数量明显降低ꎬ而当肿瘤复发时ꎬ肿瘤局部和外周血来源的Ｂｒｅｇｓ数量却几乎检测不到[１１]ꎮ这种在不同时期表现出的区别ꎬ可能是Ｂｒｅｇｓ与部分肿瘤细胞和患者体内细胞不同的微环境之间存在一定的依赖关系ꎮＢｒｅｇｓ可能需要肿瘤局部的某些物质或信号才得以维持活性和功能ꎬ并指导表型㊁分布和数量上出现区别ꎮ
２ ２㊀Ｂｒｅｇｓ分泌白介素促进肿瘤的进展
Ｂｒｅｇｓ通过分泌白介素抑制肿瘤免疫相关的免疫细胞对肿瘤的杀伤监管作用ꎬ其中主要分泌ＩＬ￣１０和ＩＬ￣３５ꎮ
肿瘤相关Ｂｒｅｇｓ表现出ＩＬ￣１０和ＩＬ￣３５分泌增加ꎬ该现象涉及多个途径ꎮ高表达ＰＤ￣１的Ｂｒｅｇｓ与肿瘤细胞周围基质单核细胞(ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ)上表达的程序性细胞死亡受体１(ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ１ꎬＰＤ￣Ｌ１)作用ꎬ激活ＴＬＲ的下游信号通路ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ㊁ＭＡＰＫ和ＮＦκＢ通路ꎬ促使ＰＤ￣１＋Ｂｒｅｇｓ产生ＩＬ￣１０至少增加５倍ꎻ另外ꎬＣＤ４０￣ＣＤ１５４通路途径㊁ＤＣＳ通过ＣＤ９５￣ＣＤ９５Ｌ轴的诱导作用等促使Ｂｒｅｇｓ分泌ＩＬ￣１０和Ｂｒｅｇｓ自发性分泌等作用ꎬ引起肿瘤局部与外周血ＩＬ￣１０的增加[３￣４ꎬ１１]ꎮ目前在胰腺癌中发现ＩＬ￣１２ａ(ＩＬ￣３５表达基因)表达主要局限于Ｂｒｅｇｓ细胞ꎬ特别是ＣＤ１ｄｈｉＣＤ５＋Ｂ细胞子集ꎬ并观察到Ｅｂｉ３(ＩＬ￣３５调节基因)转录物的类似表达模式[１０]ꎻ再者ꎬＩＬ￣３５具有促使静息Ｂ细胞和Ｔ细胞分化成分泌ＩＬ￣３５的Ｂｒｅｇｓ和Ｔｒｅｇｓ而增加ＩＬ￣３５表达[５]ꎮ虽然以目前的研究还不能完全了解白介素分泌增加的具体途径ꎬ但是Ｂｒｅｇｓ在肿瘤局部分泌ＩＬ￣１０和ＩＬ￣３５的增加ꎬ并与肿瘤患者预后差和易于复发存在相关性已经得到一定的证实[４ꎬ１２￣１３]ꎮ
在肿瘤局部ꎬＢｒｅｇｓ通过ＩＬ￣１０与Ｔ细胞表面的ＩＬ￣１０受体和肿瘤中的ＩＬ￣１０信号结合ꎬ在体内抑制Ｔ细胞的增殖和功能ꎬ比如抑制ＣＤ４＋Ｔ细胞分泌ＩＦＮ￣γ(ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ￣γ)和ＴＮＦ￣α(ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣α)ꎻ抑制ＣＤ８＋Ｔ细胞分泌ＴＮＦ￣α㊁ＩＦＮ￣γ㊁细胞毒性颗粒酶Ｂ和穿孔素等[３￣４ꎬ１４]ꎮ再者ꎬ以ＩＬ￣１０依赖的方式促使ＣＤ４＋Ｔ细胞转化为调节性Ｔ细胞(ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓꎬＴｒｅｇｓ)ꎬ而引起Ｔｒｅｇｓ在肿瘤局部甚至是全身的增加ꎻ肿瘤相关Ｔｒｅｇｓ通过分泌ＩＬ￣１０和细胞￣细胞接触的相关机制抑制Ｔ细胞ꎬ促进肿瘤
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基础医学与临床㊀㊀Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０１９ ３９(１)
细胞的增殖和进展[１３ꎬ１５]ꎮ此外ꎬＩＬ￣１０增加ＭＤＳＣ的数量ꎬ通过ＭＤＣＳ激活血管生成基因而较强的促血管生成ꎬ进一步抑制Ｔ细胞㊁树突状细胞和自然杀伤细胞免疫活性[２]ꎮＢｒｅｇｓ通过ＩＬ￣１０对相关淋巴细胞的调节以及互相之间的协同作用有效抑制肿瘤免疫效应细胞ꎬ促成肿瘤细胞逃逸㊁转移和进展的有利微环境ꎮ
ＩＬ￣３５是促进肿瘤增殖和转移的有效细胞因子ꎮ在Ｂ细胞依赖性的肿瘤增殖中是必需的ꎬ比如携带ＫＲＡ基因的胰腺导管癌早期增殖[１０]ꎮ另外ꎬＩＬ￣３５刺激巨噬细胞增加体内集落刺激因子(ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ￣ｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒꎬＧ￣ＣＳＦ)和白介素￣６(ｉｎｔｅｒ￣ｌｅｕｋｉｎ￣６ꎬＩＬ￣６)诱导促进血管生成的ＭＭＰ￣９和Ｂｖ８基因表达上调ꎬ以及体内Ｎ２中性粒细胞中抑制血管生成的ＴＲＡＩＬ基因的下调ꎬ并通过诱导肿瘤局部Ｎ２中性粒细胞趋化因子表达ꎬ而促进肿瘤相关中性粒细胞浸润肿瘤微环境和在外周血中增加ꎻ而Ｇ￣ＣＳＦ和ＩＬ￣６能从骨髓细胞中诱导ＭＤＳＣ聚集于肿瘤以及诱导中性粒细胞中ＳＴＡＴ３和ＥＲＫ途径的活化增强ꎬ从而增加一氧化氮合酶(ｉＮＯＳ)的表达以抑制Ｔ细胞活化[１６￣１８]ꎮ再者ꎬＩＬ￣３５诱导静息Ｂ细胞和Ｔ细胞向具有产生ＩＬ￣３５和ＩＬ￣１０功能的Ｂｒｅｇｓ和Ｔｒｅｇｓ转化和增殖等[５ꎬ１６ꎬ１９]ꎮ这些作用扩大了对抗肿瘤免疫效应细胞的抑制和促进肿瘤发展的作用ꎮ另外ꎬＩＬ￣３５直接作用于肿瘤细胞而促进其外渗和转移ꎮ它通过ＧＰ１３０￣ＳＴＡＴ１信号通路促进ＩＣＡＭ１(ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ￣１)过表达ꎬ进而以ＩＣＡＭ１￣纤维蛋白原￣ＩＣＡＭ１桥的作用促进内皮黏附和跨内皮迁移[２０]ꎮ该作用在体外诱导上皮￣间质细胞转化(ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎꎬＥＭＴ)以及体内的胰腺癌细胞黏附实验中已得到证实ꎬ并且高水平的ＩＬ￣３５增加附近淋巴结转移的风险ꎮ由于ＧＰ１３０在多种类型免疫细胞上表达[１０]ꎬ所以ＩＬ￣３５可能通过细胞之间的接触网络调节肿瘤生长ꎮ由此可见ꎬＩＬ￣３５是一种通过增强骨髓源细胞积聚于肿瘤㊁促进肿瘤发生和抑制肿瘤免疫效应细胞来促进肿瘤生长的关键调节性细胞因子ꎮ
２ ３㊀通过ＴＧＦ￣β促进肿瘤的生长和转移
分泌ＴＧＦ￣β的Ｂｒｅｇｓ被称为肿瘤诱生细胞(ｔＢｒｅｇｓ)ꎬ特异性聚集于肿瘤局部的Ｂｒｅｇｓ与肿瘤接触可被肿瘤诱导其分泌ＴＧＦ￣βꎬ以及Ｂｒｅｇｓ与肿瘤之间的ＣＤ４０/ＣＤ１５４通路等促使肿瘤分泌ＴＧＦ￣β[７￣８ꎬ１４]ꎮ在肿瘤中ꎬ过多的ＴＧＦ￣β抑制肿瘤相关的ＮＫ细胞㊁ＣＤ４＋Ｔ细胞㊁ＣＤ８＋Ｔ细胞等ꎬ主要作用在
于减少免疫效应细胞的增殖㊁在肿瘤局部浸润的数量和Ｔ细胞ＩＦＮ￣γ和ＴＮＦ￣α细胞因子的分泌[７]ꎮ此外ꎬＴＧＦ￣β促使肿瘤局部效应Ｔ细胞转化成Ｔｒｅｇｓꎬ并呈现出与Ｂｒｅｇｓ数量的正相关性[１４]ꎮ再者ꎬ肿瘤局部过多的ＴＧＦ￣β调控与其相关的非编码长链ＲＮＡꎬ特异激活ＳＴＡＴ３通路㊁上调前列腺跨膜蛋白ＰＭＥＰＡ１(ｐｒｏｓｔａｔｅｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎꎬａｎ￣ｄｒｏｇｅｎｉｎｄｕｃｅｄ１ꎬＰＭＥＰＡ１)相关的肿瘤基因和血管生成基因ꎬ以及它与ＰＭＥＰＡ１之间的通路促进ＥＭＴ等途径[２１￣２３]ꎬ促进肿瘤细胞侵袭以及脱落肿瘤细胞的定植而有益于肿瘤患者癌症转移ꎮ基于以上的研究ꎬＴＧＦ￣β是能特异性抑制Ｔ细胞㊁辅助肿瘤的发生和促进肿瘤转移的有效效应因子ꎮ
３㊀其他
部分Ｂｒｅｇｓ高表达ＰＤ￣１有利于其浸润肿瘤并增加Ｔｒｅｇｓ的数量ꎬ以及Ｂｒｅｇｓ受到树突细胞(ＤＣｓ)的调节[３ꎬ２４]等也起到一定的促肿瘤发展作用ꎮ另外ꎬ黑色素瘤细胞产生成纤维细胞生长因子ＦＧＦ￣２ꎬ其刺激Ｂ细胞衍生的ＩＧＦ￣１增加黑色素瘤对ＢＲＡＦ和ＭＥＫ抑制剂的抗性[５]ꎮＢｒｅｇｓ与其他细胞系以及与肿瘤之间的联系途径促进肿瘤进展的多样化ꎬ还存在许多未知的潜在机制ꎬ有待进一步研究ꎮ目前ꎬＢｒｅｇｓ在小鼠应用于作为人类肿瘤模型的研究也比较常见ꎮ虽然存在部分表型和作用上与人源性有所不同ꎬ但小鼠中应用Ｂｒｅｇｓ对肿瘤促进作用机制的研究可能适用于人类ꎮ
４㊀问题与展望
本篇综述简要总结了Ｂｒｅｇｓ促进肿瘤生长和转移的相关机制ꎮＢｒｅｇｓ可通过ＩＬ￣１０㊁ＩＬ￣３５和ＴＧＦ￣β等的分泌而启动抑制免疫系统的作用链以及促进肿瘤发展的机制ꎬ有效促进肿瘤细胞的生长和转移ꎮ三者的共同点在于对部分免疫效应细胞的抑制ꎬ并获取Ｔｒｅｇｓ㊁ＭＤＳＣｓ㊁ＤＣｓ等的辅助ꎮ但是Ｂｒｅｇｓ在肿瘤中与免疫效应细胞的相互作用㊁Ｂｒｅｇｓ在肿瘤局部以及全身具体分布和机制㊁对于Ｂｒｅｇｓ活性的相关抑制剂和静息Ｂ淋巴细胞向Ｂｒｅｇｓ分化机制还没有
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欧洁㊀调节性Ｂ细胞对肿瘤发展促进作用的研究进展
得到充分的研究ꎻ再者ꎬ由于Ｂｒｅｇｓ表型的多样性ꎬ以及在不同肿瘤中出现的不同表型ꎬ该如何寻找统一的Ｂｒｅｇｓ识别标志和不同表型出现在不同肿瘤的机制还有待进一步研究ꎮ目前针对肿瘤相关Ｂｒｅｇｓ促进肿瘤发展的特性ꎬ耗竭肿瘤相关的Ｂｒｅｇｓ㊁抑制它的活性和它与其他免疫细胞的联系可能是有效治疗肿瘤的新途径ꎮ现今也有少量报道证明抑制肿瘤相关Ｂｒｅｇｓ可以增强对肿瘤的抑制ꎬ比如通过抑制ＣＤ９５￣ＣＤ９５Ｌ下游信号ＮＦ￣κＢ传导途径或者Ｂ细胞中的ＮＦ￣κＢ能有效降低ＩＬ￣１０的表达ꎻ体内使用依罗替尼降低ＣＬＬ中ＩＬ￣１０/Ｂｒｅｇｓ表面标志ＰＤ/ＰＤ￣１的表达[３ꎬ１９ꎬ２１ꎬ２５]等ꎮ基于目前的研究基础ꎬ以及肿瘤药物的较大不良反应和较低的治愈率ꎬＢｒｅｇｓ应用于靶向肿瘤免疫治疗存在重要的潜在研究和应用价值ꎮ
参考文献:
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[４]ＸｉａｏＸꎬＬａｏＸＭꎬＣｈｅｎＭＭꎬｅｔａｌ.ＰＤ￣１ｈｉｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓａｎｏｖｅｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＢ￣ｃｅｌｌｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｍａｔｈａｔｐｒｏｍｏｔｅｓｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖꎬ２０１６ꎬ６:５４６￣６５９.
[５]ＣｈｏＫꎬＬｅｅＪꎬＫｉｍＹꎬｅｔａｌ.Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓａ￣ｍｅｌｉｏｒａｔｅＢ￣ｃｅｌｌ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅＩＬ￣１０￣ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＢｃｅｌｌｓｉｎａｎＥＢＩ３￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｎｎｅｒ[Ｊ].ＣｅｌｌＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１７ꎬ１４:８９５.ｄｏｉ:１０.１０３８/ｃｍｉ.２０１６.５９.
[６]ＥｐｒｏｎＧꎬＡｍｅ￣ＴｈｏｍａｓＰꎬＬｅＰｒｉｏｌＪꎬｅｔａｌ.ＭｏｎｏｃｙｔｅｓａｎｄＴｃｅｌｌｓｃｏｏｐｅｒａｔｅｔｏｆａｖｏｒｎｏｒｍａｌａｎｄｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｌｙｍ￣ｐｈｏｍａＢ￣ｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈ:ｒｏｌｅｏｆＩＬ￣１５ａｎｄＣＤ４０Ｌｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].Ｌｅｕｋｅｍｉａꎬ２０１２ꎬ２６:１３９￣１４８.
[７]ＺｈａｎｇＹꎬＭｏｒｇａｎＲꎬＣｈｅｎＣꎬｅｔａｌ.Ｍａｍｍａｒｙｔｕｍｏｒｅｄ￣ｕｃａｔｅｄＢｃｅｌｌｓａｃｑｕｉｒｅＬＡＰ/ＴＧＦ￣βａｎｄＰＤ￣Ｌ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔｉ￣ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ.[Ｊ].ＩｎｔＩｍ￣ｍｕｎｏｌꎬ２０１６ꎬ２８:４２３￣４３３.
[８]ＳｈａｏＹꎬＬｏＣＭꎬＬｉｎｇＣＣꎬｅｔａｌ.ＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＢｃｅｌｌｓａｃ￣ｃｅｌｅｒａｔｅｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｖｉａＣＤ４０/ＣＤ１５４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔꎬ２０１４ꎬ３５５:
２６４￣２７２.
[９]ＳｉｍｏｎＱꎬＰｅｒｓＪＯꎬＣｏｒｎｅｃＤꎬｅｔａｌ.Ｉｎ￣ｄｅｐｔｈｃｈａｒａｃｔｅｒ￣
ｉｚａｔｉｏｎｏｆＣＤ２４(ｈｉｇｈ)ＣＤ３８(ｈｉｇｈ)ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌｈｕｍａｎＢ
ｃｅｌｌｓｒｅｖｅａｌｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｐｒｏｆｉｌｅｓ[Ｊ].ＪＡｌｌｅｒｇｙ
ＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１６ꎬ１３７:１５７７￣１５８４.
[１０]Ｐｙｌａｙｅｖａ￣ＧｕｐｔａＹꎬＤａｓＳꎬＨａｎｄｌｅｒＪＳꎬｅｔａｌ.ＩＬ３５￣ｐｒｏｄｕ￣ｃｉｎｇＢｃｅｌｌｓｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｆｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃ
ｎｅｏｐｌａｓｉａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖꎬ２０１６ꎬ６:２４７￣２５５. [１１]ＺｈａｎｇＬꎬＴａｉＹＴꎬＨｏＭꎬｅｔａｌ.ＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＢｃｅｌｌ￣ｍｙｅｌｏｍａｃｅｌｌｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｃｏｎｆｅｒｓｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄ
ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｉｒｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｔｈｅｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｉｌｉｅｕ[Ｊ].
ＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒＪꎬ２０１７ꎬ７:ｅ５４７.ｄｏｉ:１０.１０３８/ｂｃｊ.
２０１７.２４.
[１２]ＺｈａｏＺꎬＣｈｅｎＸꎬＨａｏＳꎬｅｔａｌ.Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣３５ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｕｍｏｒ￣ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈ
ｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｃｙｔｏ￣
ｋｉｎｅꎬ２０１７ꎬ８９:７６￣８１.
[１３]ＺｈｏｕＸꎬＳｕＹꎬＬａｏＸꎬｅｔａｌ.ＣＤ１９＋ＩＬ￣１０＋ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＢｃｅｌｌｓａｆｆｅｃｔｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｔｏｎｇｕｅｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｐａ￣
ｔｉｅｎｔｓａｎｄｉｎｄｕｃｅｒｅｓｔｉｎｇＣＤ４＋ＴｃｅｌｌｓｔｏＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋
ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＯｒａｌＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ５３:２７￣３５. [１４]ＬｉＹꎬＡｎＪꎬＨｕａｎｇＳꎬｅｔａｌ.Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌｃａｎｃｅｒ￣ｄｅｒｉｖｅｄｍｉｃｒｏｖｅｓｉｃｌｅｓｉｎｄｕｃｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＢｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍ
Ｆｕｎｃｔꎬ２０１５ꎬ３３:３０８￣３１３.
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ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｆｏｓｔｅｒｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｐｒｏ￣
ｇｒｅｓｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓꎬ２０１７ꎬ８:ｅ３００２.ｄｏｉ:１０.１０３８/
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ｇｅｔꎬ２０１７ꎬ８:３３５０１￣３３５１４.
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[１７]ＷａｎｇＺꎬＬｉｕＪＱꎬＬｉｕＺꎬｅｔａｌ.Ｔｕｍｏｒ￣ｄｅｒｉｖｅｄＩＬ￣３５ｐｒｏ￣ｍｏｔｅｓｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇｍｙｅｌｏｉｄｃｅｌｌａｃｃｕｍｕｌａ￣
ｔｉｏｎａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１３ꎬ１９０:
２４１５￣２４２３.
[１８]ＸｕＺꎬＪｉＪꎬＸｕＪꎬｅｔａｌ.ＭｉＲ￣３０ａｉｎｃｒｅａｓｅｓＭＤＳＣｄｉｆｆｅｒ￣ｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇ
ＳＯＣＳ３ｉｎｍｉｃｅｗｉｔｈＢ￣ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ.[Ｊ].ＦｅｂｓＪꎬ
２０１７ꎬ２８４:２４１０￣２４２４.
[１９]ＫｏｎｄｏＫꎬＳｈａｉｍＨꎬＴｈｏｍｐｓｏｎＰＡꎬｅｔａｌ.Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂｍｏｄ￣ｕｌａｔｅｓｔｈｅｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅＣＬＬｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ
ｔｈｒｏｕｇｈＳＴＡＴ３￣ｍｅｄｉａｔｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＢｃｅｌｌ
ｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅＰＤ￣１/ＰＤ￣Ｌ１ｐａｔｈｗａｙ.[Ｊ].
Ｌｅｕｋｅｍｉａꎬ２０１７.ｄｏｉ:１０.１０３８/ｌｅｕ.２０１７.３０４. [２０]ＨｕａｎｇＣꎬＮａＬꎬＬｉＺꎬｅｔａｌ.Ｔｕｍｏｕｒ￣ｄｅｒｉｖｅｄＩｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ３５ｐｒｏｍｏｔｅｓｐａｎｃｒｅａｔｉｃｄｕｃｔａｌａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｅｘｔｒａｖ￣
ａｓａｔｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｂｙｉｎｄｕｃｉｎｇＩＣＡＭ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ:
[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１７ꎬ８:１４０３５.ｄｏｉ:１０.１０３８/ｎｃｏｍ￣
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[２１]Ｌｅｅ￣ＣｈａｎｇＣꎬＢｏｄｏｇａｉＭꎬＭａｒｔｉｎ￣ＭｏｎｔａｌｖｏＡꎬｅｔａｌ.Ｉｎ￣
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ｍｕｎｏｌꎬ２０１３ꎬ１９１:４１４１￣４１５１.
[２２]ＹｕａｎＪＨꎬＹａｎｇＦꎬＷａｎｇＦꎬｅｔａｌ.ＡｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡａｃｔｉｖａｔｅｄｂｙＴＧＦ￣βｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｉｎｖａｓｉｏｎ￣ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ
ｃａｓｃａｄｅｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌꎬ
２０１４ꎬ２５:６６６￣６８１.
[２３]ＫｏｉｄｏＭꎬＳａｋｕｒａｉＪꎬＴｓｕｋａｈａｒａＳꎬｅｔａｌ.ＰＭＥＰＡ１ꎬａＴＧＦ￣β￣ａｎｄｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｇｅｎｅｔｈａｔｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓｉｎ
ｈｙｐｏｘｉｃｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｎｅｔｗｏｒｋｓｉｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ[Ｊ].
ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１６ꎬ４７９:６１５￣６２１. [２４]ＧｕａｎＨꎬＷａｎＹꎬＬａｎＪꎬｅｔａｌ.ＰＤ￣Ｌ１ｉｓａｃｒｉｔｉｃａｌｍｅｄｉａ￣ｔｏｒｏｆｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＢｃｅｌｌｓａｎｄＴｃｅｌｌｓｉｎｉｎｖａｓｉｖｅｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６ꎬ６:３５６５１ｄｏｉ:１０.１０３８/
ｓｒｅｐ３５６５１.
[２５]ＷａｎｇＺꎬＣｈｅｎｇＱꎬＴａｎｇＫꎬｅｔａｌ.ＬｉｐｉｄｍｅｄｉａｔｏｒｌｉｐｏｘｉｎＡ４ｉｎｈｉｂｉｔｓｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＩＬ￣１０￣ｐｒｏｄｕｃｉｎｇｒｅｇ￣
ｕｌａｔｏｒｙＢ(Ｂｒｅｇ)ｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔꎬ２０１５ꎬ３６４:
１１８￣１２４.
新闻点击
每天一定要喝足２Ｌ的水吗?
据英国«ＢＢＣ新闻»(ＢＢＣＮＥＷＳ)２０１８￣０４￣１３报道ꎬ美国国家科学院食品和营养委员会的建议一直认为ꎬ 在大多数情况下ꎬ成人每天应饮用２ ５Ｌ水 ꎮ该建议还指出 大部分水分都包含在食物中 ꎬ例如花椰菜和茄子含有９２％的水分ꎬ不过这是一个经常被忽视的事实ꎮ
澳大利亚迪肯大学(ＤｅａｋｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ)迪肯校区医学院副院长ＫａｒｅｎＤｗｙｅｒ认为ꎬ我们只需要在口渴时喝水ꎬ尿液的颜色最适合用来评估自己是否缺水ꎬ因为如果缺水ꎬ肾脏会浓缩尿液并发送信息给大脑要你多喝水ꎮ换句话说ꎬ如果尿液颜色太深即代表脱水ꎬ需要补充更多的水ꎮ但过量饮水可能是危险的ꎬ尤其是对心脏病患者ꎮ
悉尼大学(ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｙｄｎｅｙ)的高级讲师兼临床胃肠病学家ＶｉｎｃｅｎｔＨｏ也同意不需要每天喝２Ｌ水ꎬ并说明每天２Ｌ水的一体适用的标准不太可能有用ꎬ而且患有某些疾病或生活在炎热气候下的人可能需要摄入更多的液体ꎮ悉尼大学高级讲师ＭｉｃｈａｅｌＴａｍ认为ꎬ每天２Ｌ水是空腹㊁不做任何事㊁没有流失特别多水分的１个成年人每天需要的基本饮水量ꎬ是一个非常粗略的标准ꎮ实际上ꎬ我们每天会因为运动或炎热而流失水分ꎬ也会从其他来源获取水分ꎬ如饮料㊁蔬果ꎬ当身体将脂肪㊁碳水化合物及蛋白质转化成能量时也会产生水分ꎮ
墨尔本维多利亚大学(ＶｉｃｔｏｒｉａＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ)的体育科学研究员ＪｏｎＢａｒｔｌｅｔｔ认为ꎬ一个人所需的日常饮水量是相当个人化的ꎬ取决于他的日常活动㊁健康状况和居住环境ꎮ即使是轻微的脱水也会对心理和生理表现产生负面影响ꎬ对于身体活跃度高且生活在炎热环境中的人来说ꎬ影响更是明显ꎮ确保自己水分足够的一个简单而容易的提醒:口渴时喝水ꎬ并在活动程度高于正常或在较热的环境中增加饮水量ꎮ
刘晓荻㊀译
王㊀欣㊀编４１１。