仑伐替尼不良反应处理

TKR
IC50 (nmol/L) 索拉非尼 仑伐替尼
VEGF FGFs
FGFs FGF19
VEGFR-1
21
4.7
P
P
P
P
VEGFR-2
21
3
VEGFR-3
16
2.3
FGFR1
340
61
索拉非尼 瑞戈非尼
VEGFR2 FGFR1 FGFR1-3 FGFR4
FGFR2 FGFR3
150
27
340
52
仑伐 替尼
仑伐替尼
RAS RAF MEK
T202/Y20E4RPK1/ 2
PI3K AKT mTOR
P
P T389 S6K
T421/S424
S235/S236 P S6
血管生成、肿瘤生长和癌症进展
仑伐替尼：VEGF和FGF双重抑制剂
仑伐替尼在多种靶点的IC50均明显低于索拉非尼 说明仑伐替尼激酶抑制效果较索拉非尼强
仑伐替尼 12mg 每日一次
28天一周期
患者持续接受治疗直至: ▪ 疾病进展 ▪ 无法耐受的毒性反应 ▪ 撤回知情同意
▪ 主要研究终点: – TTP （mRECIST） 独立影像学评估
▪ 次要终点： ‒ OS ‒ ORR ‒ DCR
日本、韩国14家中心
每8周评估肿瘤应答情况
ECOG PS：东部合作肿瘤组的性能状态；mRECIST：改良的实体瘤疗效评价标准； ORR ：客观缓解率；OS ：总生存期；PFS ：无进展存活期；TTP：疾病进展时间；DCR：疾病控制率
主要内容
仑伐替尼简介
常见不良反应事件评价标准 仑伐替尼治疗HCC患者的耐受性及安
全性（II期及III期研究数据） 仑伐替尼不良反应及管理
常见不良反应事件评价标准（CTCAE 4.0）
不良事件分级：是把不良事件（AE）的严重程度进行归类。NCI-CTCAE在基于下述基 础原则的基础上运用相应的临床描述将不良事件（AE）的严重程度分为1～5 级：
新开始治疗 ▪ 对有多种并发症的老年患者更应密切关注治疗性相关不良反应的发
生情况
美国国家癌症研究院. 常见不良反应事件评价标准(NCI-CTCAE 4.0版)
主要内容
仑伐替尼简介
常见不良反应事件评价标准 仑伐替尼治疗HCC患者的耐受性及安
全性（II期及III期研究数据） 仑伐替尼不良反应及管理
仑伐替尼II期研究：202研究设计
• 在体内血管生成模型中显著抑制VEGF和FGF血管生成途径
VEGFR
FGFR
体 内 血 管 生 成 （ ）Biblioteka %对照仑伐替尼
索拉非尼
1.Okamoto et al. Cancer Letters 2013; 2 Adapted from Stjepanovic N, Capdevila J. Biologics:Targets and Therapy.2014.
仑伐替尼用法用量
▪ 推荐剂量
➢ 对于体重＜60 kg 的患者，本品推荐日剂量为8 mg（2 粒4 mg 胶囊），每日一次； ➢ 对于体重 ≥60 kg 的患者，本品推荐日剂量为12 mg（3 粒4 mg 胶囊），每日一
次； ➢ 应持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
▪ 服用方法
➢ 口服。本品应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。 ➢ 本品应整粒吞服，也可以将本品（不能将其打开或压碎）与一汤匙水或苹果汁在玻璃
c-KIT = 干细胞因子受体; FGF =成纤维细胞因子; FGFR =成纤维细胞因子 受体; PDGFR = 血小板源生长因子受体；RET =转染重排; TKR =酪氨酸激 酶受体 ; VEGF = 血管内皮生长因子; VEGFR =血管内皮生长因子受体
1. Tohyama O et al. J Thyroid Res. 2014;2014:638747.
1级 • 轻度，无症状或轻度症状，仅临床或诊断发现，无需治疗
• 中度 ，最小的、局部的或非侵入性治疗指征；年龄相关工具性日常活动
2级 受限（做饭、买物、使用电话、理财等）
• 重度或重要医学意义但不立即危及生命；住院或延长住院时间；致残；
3级 自立性生活活动受限（洗澡穿衣脱衣、进食、入厕、服药等）。 4级 • 危及生命，需紧急治疗。 5级 • 死亡
扩展队列(N=46)
▪ 组织学或临床确诊的 晚期肝细胞癌
▪ 既往接受≤1线系统治 疗，包括索拉非尼
▪ 占位<50% 肝脏体积
▪ 根据mRECIST标准， 至少有一处可测量的 靶病灶
▪ 无法手术切除或局部 治疗
▪ ECOG PS 0-1
▪ Child-Pugh A 级
▪ 排除:门静脉侵犯 Vp3 或以上
仑伐替尼在肝癌患者中的 不良反应处理
1
主要内容
仑伐替尼简介
常见不良反应事件评价标准 仑伐替尼治疗HCC患者的耐受性及安
全性（II期及III期研究数据） 仑伐替尼不良反应及管理
仑伐替尼简介
仑伐替尼是一种新型口服多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂（血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3、 ret原癌基因（RET）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4、血小板衍生生长因子受体 α(PDGFRα)以及kit原癌基因（KIT））
杯中混合，形成混悬剂。胶囊必须在液体中停留至少10 分钟，搅拌至少3 分钟以溶 解胶囊壳，然后吞服混悬剂。饮用后，必须将相同量的水或苹果汁（一汤匙）加入玻 璃杯中，搅拌数次，然后喝完玻璃杯中所有的液体。 ➢ 如果患者遗漏一次用药且无法在12 小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行 下一次服药。
仑伐替尼说明书中文版..
美国国家癌症研究院. 常见不良反应事件评价标准(NCI-CTCAE 4.0版)
不良反应分级处理原则
▪ 必须明确的将2级和3级的不良反应进行区别 ▪ 低级反应（1、2级）：可耐受且易控制 ▪ 出现严重不良反应（3、4级），应立即停止相关治疗 ▪ 当严重不良反应缓解或降至1级及以下时，应适当减低药物剂量重
Ikeda K et al. J Gastroenterol. 2017;52(4):512–9; 2. Study E7080–J081–202. Clinical study protocol. Data on file. Eisai Inc., 2018.
仑伐替尼
FGFR4
3400
43
PDGFRα
1.6
29
血管生成
生存/生长
PDGFR
27
160
c-KIT RET
140
85
15
6.4
肝癌内皮细胞
肝癌肿瘤细胞
IC50 ：半抑制浓度，是指被测量的拮抗剂的半抑制浓度。表 示某一药物或者物质(抑制剂)在抑制某些生物程序(或者是包 含在此程序中的某些物质，比如酶，细胞受体或是微生物)的 半量。抑制能力越强，该数值越低