不可切除胰腺癌内科治疗进展
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(n= 449) 出组 (n= 7)
第一次随机化
意向性治疗的原则
(n= 442) 出组
吉西他滨
(n= 223)
吉西他滨 + 厄洛替尼
(n= 219)
(n= 173, 39%)
疾病进展114 毒性反应 16 治疗延迟 14 患者退组 11 研究者终止 11 伴随疾病 4 手术 3
第二次随机化 意向性治疗的原则
可手术局部晚期胰腺癌的新辅助放化疗
• 支持观点 • 反对观点
提供生物学行为 观察时间：使部 分快速进展肿瘤 免除无益生存的 手术 提高R0切除率
х 错过手术机会窗 х 有增加手术风险 的可能 х 缺乏随机对照研 究结果
以吉西他滨为基础新辅助同期放化疗试验
• 治疗方案：
- 化疗：吉西他滨400㎎/㎡每周1次，连用7次 - 放疗：外照射30Gy/10次 分割量3 Gy/次，第2-3周
2005
2005-2010
2010 2011 2013
晚期胰腺癌化疗: 吉西他滨+X模式
• 吉西他滨（G）疗效佳，毒性易处理，FDA批准用于胰腺癌一线
化疗，之后的新药均与G联用，以图增效 • 常用的联合药物均为阴性结果
• Gem vs. Gem + 5-FU [N=316] 1 • Gem vs. Gem + irinotecan [N=360] 2 • Gem vs. Gem + oxaliplatin [N= 313] 3 • Gem vs. Gem + pemetrexed [N=565] 4 • Gem vs. Gem + exatecan [N=349] 5 • Gem vs. Gem + bevacizumab 6 • Gem vs. Gem + cetuximab 7
不可切除晚期胰腺癌
胰腺癌药物治疗：进程时间表
-1996 1996 No standard treatment 5-FU? 5-FU vs. GEM GEM was US FDA approved
1996-2005
GEM vs. GEM+X Many combined drugs (CDDP,5-FU,CPT-11 etc.)failed
胰腺癌国内现状
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会 14家大医院 2340例
1年生存率 3年生存率 5年生存率
54.36% 13.47% 8.47%
J Clin Oncology 2003
胰腺癌治疗的临床挑战
• 早期诊断率低：症状隐匿，仅15%-20%可切除 • 复发率高： 潜在根治性切除术后中位OS 15-19月
继续起始 治疗方案 6个月
是
否
原发灶手术：个体性决定 （例如：并发症或急症）
Schmoll H-J, et al. Ann Oncol 2012;23:2479–2516
胰腺癌治疗模式
可切除胰腺癌
不可切除胰腺癌
局部进展期 Stage III 30～40％ 转移性 Stage IV 40～50％
Stage I-II ～20％
GEM vs. GEM+Erlotinib Erlotinb was US FDA approved GEM vs. GEM+X Many combined drugs (Cetuximab,Bevacizumab etc.)failed GEM vs. FOLFIRNOX GEM vs. GEM+S-1 vs. S-1 GEM vs. GEM+Abraxane
胰腺癌的病例
翁某某 女 60岁
治疗策略： • 因CT和CA199↑临床诊断 胰头癌术后腹腔淋巴结 胰头癌，行保留幽门胰十 转移 二指肠切除术+部分门静脉 、肠系膜上静脉切除。术 后病理证实 1.单药化疗 • 术后未做任何治疗。 2.联合化疗 • 3个月后腹CT示肝门处原 3.靶向治疗 胰头部、胰腺后方，腹主 4.化疗+靶向治疗 动脉根部见多发肿大淋巴 5.最佳支持治疗 结，融合成团，最大约为 3×2.8cm。 • 诊断：胰头癌术后腹腔淋 巴结转移
FOLFIRINOX组相比吉西他滨，总生存有显著的提高
这是第一项显示非GEM方案作为一线治疗可使患者受 益的临床研究 FOLFIRINOX方案可推荐作为新的标准治疗用于胆红素 ＜1.5UNL，以及一般状况评分0-1的转移性胰腺癌患者
手术切除 辅助化疗（欧洲标准） 辅助放化疗（北美标准）
联合放化疗 单纯化疗
化疗±靶向 参加临床研究 支持治疗
胰腺癌的病例
翁某某 女 60岁
治疗现状：
• 因CT和CA199↑临床诊断 手术 ——仍然是唯一根 胰头癌，行保留幽门胰十 治手段 ； 二指肠切除术+部分门静脉 、肠系膜上静脉切除。术 • Curative • If patient is considered 后病理证实。 resectable, preoperative tissue diagnosis is not required • 术后未做任何治疗。 • Palliative bypass • 2010年6月22日腹CT示肝 • Helps delay complications from 门处原胰头部、胰腺后方 malignant biliary and small ，腹主动脉根部见多发肿 bowel obstruction 大淋巴结，融合成团，最 • Performed in patients planned for curative surgery deemed 大约为3×2.8cm。 unresectable intraoperatively • 诊断：胰头癌术后腹腔淋 (usually because of peritoneal metastases) 巴结转移
不良反应（%）3/4 FOLFIRINOX 级 中性粒细胞减少 粒缺性发热 贫血 血小板减少 非粒缺性发热 周围神经病变 呕吐 乏力 45.7 5.4 7.8 9.1 1.2 9 14.5 23.2 吉西他滨 18.7 0.6 5.4 2.4 1.8 0 4.7 14.2 P 0.0001 0.009 NS 0.008 NS 0.0001 0.002 0.036
晚期大肠癌一线治疗策略
原发病灶完整的转移性结肠癌
转移灶可R0切除 单个，<2cm 肝转移灶 单个＞2cm或 多个肝转移
转移灶不可切除或可边缘切除
前期强化化疗
是否可切除？ 是 否 继续化疗? 是否可切除？
术前3个月 FOLFOX 切除原发癌和转移癌（同时或延时） 术后FOLFOX 6个月 术后FOLFOX 3个月
胰腺癌不同分期比例及预后
分期 获得诊断时患者比例
生存中值
转移
局部晚期
60
25
6
9
可切除
15
15
5年生存率 5%
1. Geer RJ, Brennan MF. Am J Surg 1993; 165:68-72. 2. Willett CG, et al. J Clin Oncol. 2005;23:4538-4544.
所有患者 86
接受手术 64 的患者 未接受手 22 术的患者
15.4
28.6 -
22.7
34 7.1
27
36 0
注：完成新辅助后，73例患者可接受剖腹探查，其余发现更晚期的疾病不能接受手术治疗
Evans D et al, J Clin Oncol. 2008 ; 26(21):3496-3502.
国际III期LAP 07研究的最终结果
Pascal Hammel*, Florence Huguet, Jean-Luc van Laethem, David Goldstein, Bengt Glimelius, Pascal Artru, Ivan Borbath, Olivier Bouché, Jenny Shannon, Thierry André, Laurent Mineur, Benoist Chibaudel, Franck Bonnetain, and Christophe Louvet
EBRT：External Beam Radiation Therapy，外照射放疗 Evans D et al, J Clin Oncol. 2008 ; 26(21):3496-3502.
新辅助同期放化疗延长手术患者的生存期
• 研究结果
人 数 中位无 进展生 存期 （月） 中位 总生 存期 （月） 5年 生存 率 （%）
可切除胰腺癌
近20年胰腺癌辅助治疗研究
可切除性胰腺癌的术后辅助治疗
• 目前对胰腺癌患者的术后辅助治疗还存在争议 • 北美：术后辅助化放疗序贯化疗
– GITSG – EORTC – RTOG 9704
• 欧洲：辅助化疗
-CONKO-001 -ESPAC-1 -ESPAC-3
• 亚洲：
JASPAC 01研究，S1单药方案列为辅助化疗首选
(1) Clement-Bidard F et al, Ann Oncol 2013
LAP07 研究设计
评 估 随机
评 估
1
无 进 展
无 进 展
1 月 = 吉西他滨 1000 mg/m2/wk x 3
厄洛替尼 : 100 mg/d
LAP07 研究设计
随机
评 估
评 估
Cape
随机
RT
评 估 评 估 评 估
腹泻 脱发 ALT异常
12.7 11.4 7.3
1.2 0.6 18.6
0.0001 0.0001 0.0022
N Engl J Med. 2011; 364(19) :1817-25
FOLFIRINOX:研究者结论
FOLFIRINOX组的G3/4中性粒细胞减少的发生率很高 （5.4%），因此需要慎重选择病人，并严密监测。这 类毒性是可控的
1.Berlin J. Clin Oncol 2003；2. Rocha lima J Clin Oncol 2004 3.Tournigand, ASCO 2004；4. Kindler, ASCO 2004 5.O’Reilly, ASCO 2004
不含吉西他滨的尝试
FOLFIRINOX方案毒性明显增加
(n= 269, 61%)
化疗
(n= 136)
放化疗
(n= 133)
第二次随机化后总生存率
第一次随机化后总生存
总生存，两次随机化的联合分析
交互分析 P = 0.871, ns
结论
• 对经4个月化疗后无进展的LAPC，续以CRT未优于继 续化疗 • 本方案的CRT方案耐受性好
• 厄洛替尼: 对LAPC患者无获益，毒性反应增加 • 值得期待的OS: 进入第二次随机化分组者，OS为 15.2-16.4个月
*Hopital Beaujon (APHP), Clichy & Faculty Denis Diderot, Paris VII, France
法国、比利时、澳大利亚、瑞典
研究目标
• 主要目标: 评价经4个月诱导化疗后无进展的LAPC患者，CRT 能否提高总生存
• 次要目标: - 厄洛替尼的治疗价值 - 放射治疗质量评估(RTQA)的影响 - 耐受性 - 分子疗效预测标志物,CTC (1)
江苏省肿瘤医院 陈凌翔
概况
恶性程度高，预后很差，危害极大 胰腺癌占全部恶性肿瘤发病率的1-2%,死亡率占6%；
呈现明显的地区差异，并且发病率逐年上升。
Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61（2）：69-90
美国恶性肿瘤的发病率和死亡率
CA CANCER J CLIN 2011;61:212-236
• 侵袭性生长：较早发生远处转移
• 病程痛苦：消瘦、黄疸、疼痛，体力差
• 极端恶性的生物学行为：多种分子异常、致密的间质、
血供差、低氧环境…
胰腺癌的MDT治疗模式 • 肿瘤治疗
– 手术、化疗、分子靶向治疗、放疗
• 多学科治疗
消化内科：缓解黄疸（支架） 营养科：营养支持 姑息治疗科：镇痛 心理科：心理支持
1
无 进 展 无 进 展
2
直至进展
Cape
RT
1月 = 吉西他滨 1000 mg/m2/wk x 3
厄洛替尼 : 100 mg/d
150 mg/d 单药 (维持)
Cape
RT
卡培他滨 1600 mg/m2/d 联合 放疗 54 Gy (5 x 1.8 Gy/d)
可任意时间手术
研究流程图
经评价达到入组标准
Baidu Nhomakorabea可切除局部进展胰腺癌
中国共识
• 对于身体状况良好的采用同步放化疗或诱导化疗 有效后放疗； • 放化疗在改善生存上优于支持治疗、优于单纯放 疗，但毒性更多； • 放化疗改善生存并不优于化疗，而且毒性反应增 加； • 诱导化疗后的放化疗是否能改善生存存在争议。
吉西他滨±厄洛替尼治疗4月后无进展的 局部进展期胰腺癌患者 接受放化疗(CRT)或单用化疗的比较
第一次随机化
意向性治疗的原则
(n= 442) 出组
吉西他滨
(n= 223)
吉西他滨 + 厄洛替尼
(n= 219)
(n= 173, 39%)
疾病进展114 毒性反应 16 治疗延迟 14 患者退组 11 研究者终止 11 伴随疾病 4 手术 3
第二次随机化 意向性治疗的原则
可手术局部晚期胰腺癌的新辅助放化疗
• 支持观点 • 反对观点
提供生物学行为 观察时间：使部 分快速进展肿瘤 免除无益生存的 手术 提高R0切除率
х 错过手术机会窗 х 有增加手术风险 的可能 х 缺乏随机对照研 究结果
以吉西他滨为基础新辅助同期放化疗试验
• 治疗方案：
- 化疗：吉西他滨400㎎/㎡每周1次，连用7次 - 放疗：外照射30Gy/10次 分割量3 Gy/次，第2-3周
2005
2005-2010
2010 2011 2013
晚期胰腺癌化疗: 吉西他滨+X模式
• 吉西他滨（G）疗效佳，毒性易处理，FDA批准用于胰腺癌一线
化疗，之后的新药均与G联用，以图增效 • 常用的联合药物均为阴性结果
• Gem vs. Gem + 5-FU [N=316] 1 • Gem vs. Gem + irinotecan [N=360] 2 • Gem vs. Gem + oxaliplatin [N= 313] 3 • Gem vs. Gem + pemetrexed [N=565] 4 • Gem vs. Gem + exatecan [N=349] 5 • Gem vs. Gem + bevacizumab 6 • Gem vs. Gem + cetuximab 7
不可切除晚期胰腺癌
胰腺癌药物治疗：进程时间表
-1996 1996 No standard treatment 5-FU? 5-FU vs. GEM GEM was US FDA approved
1996-2005
GEM vs. GEM+X Many combined drugs (CDDP,5-FU,CPT-11 etc.)failed
胰腺癌国内现状
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会 14家大医院 2340例
1年生存率 3年生存率 5年生存率
54.36% 13.47% 8.47%
J Clin Oncology 2003
胰腺癌治疗的临床挑战
• 早期诊断率低：症状隐匿，仅15%-20%可切除 • 复发率高： 潜在根治性切除术后中位OS 15-19月
继续起始 治疗方案 6个月
是
否
原发灶手术：个体性决定 （例如：并发症或急症）
Schmoll H-J, et al. Ann Oncol 2012;23:2479–2516
胰腺癌治疗模式
可切除胰腺癌
不可切除胰腺癌
局部进展期 Stage III 30～40％ 转移性 Stage IV 40～50％
Stage I-II ～20％
GEM vs. GEM+Erlotinib Erlotinb was US FDA approved GEM vs. GEM+X Many combined drugs (Cetuximab,Bevacizumab etc.)failed GEM vs. FOLFIRNOX GEM vs. GEM+S-1 vs. S-1 GEM vs. GEM+Abraxane
胰腺癌的病例
翁某某 女 60岁
治疗策略： • 因CT和CA199↑临床诊断 胰头癌术后腹腔淋巴结 胰头癌，行保留幽门胰十 转移 二指肠切除术+部分门静脉 、肠系膜上静脉切除。术 后病理证实 1.单药化疗 • 术后未做任何治疗。 2.联合化疗 • 3个月后腹CT示肝门处原 3.靶向治疗 胰头部、胰腺后方，腹主 4.化疗+靶向治疗 动脉根部见多发肿大淋巴 5.最佳支持治疗 结，融合成团，最大约为 3×2.8cm。 • 诊断：胰头癌术后腹腔淋 巴结转移
FOLFIRINOX组相比吉西他滨，总生存有显著的提高
这是第一项显示非GEM方案作为一线治疗可使患者受 益的临床研究 FOLFIRINOX方案可推荐作为新的标准治疗用于胆红素 ＜1.5UNL，以及一般状况评分0-1的转移性胰腺癌患者
手术切除 辅助化疗（欧洲标准） 辅助放化疗（北美标准）
联合放化疗 单纯化疗
化疗±靶向 参加临床研究 支持治疗
胰腺癌的病例
翁某某 女 60岁
治疗现状：
• 因CT和CA199↑临床诊断 手术 ——仍然是唯一根 胰头癌，行保留幽门胰十 治手段 ； 二指肠切除术+部分门静脉 、肠系膜上静脉切除。术 • Curative • If patient is considered 后病理证实。 resectable, preoperative tissue diagnosis is not required • 术后未做任何治疗。 • Palliative bypass • 2010年6月22日腹CT示肝 • Helps delay complications from 门处原胰头部、胰腺后方 malignant biliary and small ，腹主动脉根部见多发肿 bowel obstruction 大淋巴结，融合成团，最 • Performed in patients planned for curative surgery deemed 大约为3×2.8cm。 unresectable intraoperatively • 诊断：胰头癌术后腹腔淋 (usually because of peritoneal metastases) 巴结转移
不良反应（%）3/4 FOLFIRINOX 级 中性粒细胞减少 粒缺性发热 贫血 血小板减少 非粒缺性发热 周围神经病变 呕吐 乏力 45.7 5.4 7.8 9.1 1.2 9 14.5 23.2 吉西他滨 18.7 0.6 5.4 2.4 1.8 0 4.7 14.2 P 0.0001 0.009 NS 0.008 NS 0.0001 0.002 0.036
晚期大肠癌一线治疗策略
原发病灶完整的转移性结肠癌
转移灶可R0切除 单个，<2cm 肝转移灶 单个＞2cm或 多个肝转移
转移灶不可切除或可边缘切除
前期强化化疗
是否可切除？ 是 否 继续化疗? 是否可切除？
术前3个月 FOLFOX 切除原发癌和转移癌（同时或延时） 术后FOLFOX 6个月 术后FOLFOX 3个月
胰腺癌不同分期比例及预后
分期 获得诊断时患者比例
生存中值
转移
局部晚期
60
25
6
9
可切除
15
15
5年生存率 5%
1. Geer RJ, Brennan MF. Am J Surg 1993; 165:68-72. 2. Willett CG, et al. J Clin Oncol. 2005;23:4538-4544.
所有患者 86
接受手术 64 的患者 未接受手 22 术的患者
15.4
28.6 -
22.7
34 7.1
27
36 0
注：完成新辅助后，73例患者可接受剖腹探查，其余发现更晚期的疾病不能接受手术治疗
Evans D et al, J Clin Oncol. 2008 ; 26(21):3496-3502.
国际III期LAP 07研究的最终结果
Pascal Hammel*, Florence Huguet, Jean-Luc van Laethem, David Goldstein, Bengt Glimelius, Pascal Artru, Ivan Borbath, Olivier Bouché, Jenny Shannon, Thierry André, Laurent Mineur, Benoist Chibaudel, Franck Bonnetain, and Christophe Louvet
EBRT：External Beam Radiation Therapy，外照射放疗 Evans D et al, J Clin Oncol. 2008 ; 26(21):3496-3502.
新辅助同期放化疗延长手术患者的生存期
• 研究结果
人 数 中位无 进展生 存期 （月） 中位 总生 存期 （月） 5年 生存 率 （%）
可切除胰腺癌
近20年胰腺癌辅助治疗研究
可切除性胰腺癌的术后辅助治疗
• 目前对胰腺癌患者的术后辅助治疗还存在争议 • 北美：术后辅助化放疗序贯化疗
– GITSG – EORTC – RTOG 9704
• 欧洲：辅助化疗
-CONKO-001 -ESPAC-1 -ESPAC-3
• 亚洲：
JASPAC 01研究，S1单药方案列为辅助化疗首选
(1) Clement-Bidard F et al, Ann Oncol 2013
LAP07 研究设计
评 估 随机
评 估
1
无 进 展
无 进 展
1 月 = 吉西他滨 1000 mg/m2/wk x 3
厄洛替尼 : 100 mg/d
LAP07 研究设计
随机
评 估
评 估
Cape
随机
RT
评 估 评 估 评 估
腹泻 脱发 ALT异常
12.7 11.4 7.3
1.2 0.6 18.6
0.0001 0.0001 0.0022
N Engl J Med. 2011; 364(19) :1817-25
FOLFIRINOX:研究者结论
FOLFIRINOX组的G3/4中性粒细胞减少的发生率很高 （5.4%），因此需要慎重选择病人，并严密监测。这 类毒性是可控的
1.Berlin J. Clin Oncol 2003；2. Rocha lima J Clin Oncol 2004 3.Tournigand, ASCO 2004；4. Kindler, ASCO 2004 5.O’Reilly, ASCO 2004
不含吉西他滨的尝试
FOLFIRINOX方案毒性明显增加
(n= 269, 61%)
化疗
(n= 136)
放化疗
(n= 133)
第二次随机化后总生存率
第一次随机化后总生存
总生存，两次随机化的联合分析
交互分析 P = 0.871, ns
结论
• 对经4个月化疗后无进展的LAPC，续以CRT未优于继 续化疗 • 本方案的CRT方案耐受性好
• 厄洛替尼: 对LAPC患者无获益，毒性反应增加 • 值得期待的OS: 进入第二次随机化分组者，OS为 15.2-16.4个月
*Hopital Beaujon (APHP), Clichy & Faculty Denis Diderot, Paris VII, France
法国、比利时、澳大利亚、瑞典
研究目标
• 主要目标: 评价经4个月诱导化疗后无进展的LAPC患者，CRT 能否提高总生存
• 次要目标: - 厄洛替尼的治疗价值 - 放射治疗质量评估(RTQA)的影响 - 耐受性 - 分子疗效预测标志物,CTC (1)
江苏省肿瘤医院 陈凌翔
概况
恶性程度高，预后很差，危害极大 胰腺癌占全部恶性肿瘤发病率的1-2%,死亡率占6%；
呈现明显的地区差异，并且发病率逐年上升。
Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61（2）：69-90
美国恶性肿瘤的发病率和死亡率
CA CANCER J CLIN 2011;61:212-236
• 侵袭性生长：较早发生远处转移
• 病程痛苦：消瘦、黄疸、疼痛，体力差
• 极端恶性的生物学行为：多种分子异常、致密的间质、
血供差、低氧环境…
胰腺癌的MDT治疗模式 • 肿瘤治疗
– 手术、化疗、分子靶向治疗、放疗
• 多学科治疗
消化内科：缓解黄疸（支架） 营养科：营养支持 姑息治疗科：镇痛 心理科：心理支持
1
无 进 展 无 进 展
2
直至进展
Cape
RT
1月 = 吉西他滨 1000 mg/m2/wk x 3
厄洛替尼 : 100 mg/d
150 mg/d 单药 (维持)
Cape
RT
卡培他滨 1600 mg/m2/d 联合 放疗 54 Gy (5 x 1.8 Gy/d)
可任意时间手术
研究流程图
经评价达到入组标准
Baidu Nhomakorabea可切除局部进展胰腺癌
中国共识
• 对于身体状况良好的采用同步放化疗或诱导化疗 有效后放疗； • 放化疗在改善生存上优于支持治疗、优于单纯放 疗，但毒性更多； • 放化疗改善生存并不优于化疗，而且毒性反应增 加； • 诱导化疗后的放化疗是否能改善生存存在争议。
吉西他滨±厄洛替尼治疗4月后无进展的 局部进展期胰腺癌患者 接受放化疗(CRT)或单用化疗的比较