第三十七章 胰岛素与口服降血糖药

胰岛素对代谢的影响
脂肪酸 葡萄糖 氨基酸
甘油三酯 脂肪组织
蛋白质
糖原
肝脏
肌肉
作用机制
胰岛素通过与其受体（Ins-R)结合而发挥作用 Ins-R由二个a亚单位及二个ß 亚单位组成的蛋 白复合物，a亚单位在胞外，ß 亚单位为跨膜蛋 白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。a亚单位 为胰岛素结合部位，胰岛素与其结合后迅速引 起ß 亚单位的磷酸化，进一步激活其酪氨酸蛋 白激酶，使其他蛋白磷酸化，最终产生生物效 应。
1 降血糖 可降正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人 有效，而对I型及严重糖尿病人则无作用。 2 抗利尿作用 格列本脲、氯磺丙脲 具有抗利尿作 用。 3 对凝血功能的影响 这是第三代磺酰脲类的特点。 减弱血小板黏附力，刺激纤溶酶原的合成，恢复纤 溶酶原活性。
作用机制：
药物 +磺酰脲受体 阻滞偶联的ATP敏感的 钾通道 钾外流减少 细胞膜去极化 电压依赖性钙通道开放 外钙内流增加， 胞内游离钙增加，触发胞吐作用 胰岛素释放增加
格列本脲(优降糖）格列吡嗪 甲磺吡脲 双胍类： 甲福明（二甲双胍） 苯乙双胍（苯乙福明)
葡萄糖苷酶抑制药:阿卡波糖
胰岛素增敏剂：
能显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对II型糖尿 病及心血管并发症均有明显疗效。减缓血管病变、肾 病的发生率，提倡尽早合并应用。
罗格列酮(rosiglitazone) 吡格列酮(pioglitazone) 曲格列酮(troglitazone)
非酮症高血糖-高渗性昏迷(NKHHC)是Ⅱ 型糖尿病的并发症,死亡率超过50%.往往 发生在症状性高血糖持续一段时间之后, 液体摄入不足以阻止高血糖诱导的渗透 性利尿引起的严重脱水.
糖尿病乳酸性酸中毒：糖尿病乳酸性酸 中毒-系不同原因引起血乳酸持续增高和 ph减低(<7.35)的异常生化改变所致的临 床综合症，后果严重死亡率高。 常见于服用大量双胍类药物的糖尿病病 人合并感染脓毒血症及严重心肺肝肾慢 性疾病者也易于引起乳酸生成增加代谢 障碍；主要症状为恶心呕吐腹泻等
作用机制：
竟争性激活过氧化物酶-增埴体受体Ý（PPARγ ), 调节胰岛素反应性基因的转录
通过以下途径改善胰岛素抵抗
1活化PPARγ与几种核蛋白体形成杂化二 聚体复合物，使脂肪细胞分化产生大量 小脂肪细胞，增加脂肪细胞总数，提高 和改善胰岛素敏感性
2 增加胰岛素信号传递 3 降低脂肪细胞瘦素(leptin)和肿瘤坏 死因子的表达 4 改善胰岛素B细胞功能 5 增加外周组织葡萄糖转运体转录和蛋白 质合成，而增加基础葡萄糖的摄取和转 运
糖尿病的诊断标准
如果血糖升高达到下列两条标准中的任意一 项时，就可诊断患有糖尿病。 空腹血糖>7.8mmol/L 或者餐后2小时 血糖>11.1mmol/L 血清C肽测定：反映胰岛β细胞分泌胰岛素的功 能 血浆胰岛素（IRI）测定：主要用于糖尿病的诊 断与分型。 糖化血红蛋白（HbAIC）:了解过去3~4周的血 糖水平。
药理作用： 1 降低血糖 并改善胰岛素抵抗，主要通过增 加 肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降血 糖作用，同时可降低血浆高胰岛素及三酰甘油 水平 2 纠正脂肪代谢紊乱，能显著降低血浆中非酯化 脂肪酸，三酰甘油水平，增加高密度脂蛋白， 增强低密度脂蛋白对氧化修饰的抵抗力 3 改善胰岛B细胞功能 可增加胰岛面积、密度， 减少胰岛细胞死亡。 4 防治II型糖尿病血管并发症 抑制血小板聚集， 抗动脉粥样硬化。
也可抑制胰高血糖素的分泌或增加靶细胞膜上胰
岛素受体数目和亲和力
磺酰脲类
-
K+
Ca2+ 膜电位↓
+
+ P
葡萄糖 β 细 胞 膜 氨基酸 K+
ATP— ADP
cAMP Ca2+ 磷酸化
胰岛素
临床应用
糖尿病：非肥胖型、胰岛功能尚未完全丧失且经 饮食控制无效的轻、中度II型糖尿病人。格列 本脲和格列美脲适用于空腹血糖较高者。格列 齐特、格列喹酮能预防微血管病变。格列喹酮 为糖尿病合并肾病首选。 尿崩症；只用氯磺丙脲，可减少尿量，与氢氯噻 嗪配伍可提高疗效。
胰岛素制剂分类： 短效：正规胰岛素（regular insolin)
半慢胰岛素锌混悬液 semilante insolin
中效：低精蛋白锌胰岛素Lante insolin, 长效：精蛋白锌胰岛素Protamine zinc insolin,
特慢胰岛素锌混悬液 ultralante insolin
慢胰岛素锌混悬液 rotamine zinc insolin
糖尿病的治疗：综合治疗措施 注意饮食 体育锻炼 药物治疗
第一节 胰岛素(Insulin,Ins) 药用胰岛素:动物胰腺提取 人工合成：用DNA重组技术，以细菌为母 体而合成
药理作用： 代谢作用 1 糖:加速葡萄糖的氧化与酵解,降低血糖 2 脂肪：促进脂肪合成并抑制其分解 3 蛋白质 ： 增加氨基酸的转运，核酸，蛋 白质合成，抑制蛋白质分解 4 离子转运：促进K+进入细胞内
胰岛素
胰岛素受体 α α
-S-S-
β
ATP
-S-S-
β
葡萄糖
ADP 磷酸化 蛋白质
蛋白质
转 运
葡萄糖
生物效应
载体
胰岛素作用模式
体内过程
口服无效; 皮下注射吸收快，t 1/2 9—10min，作用 可维持数小时。
主要在肝，肾灭活，经谷光甘肽转氨酶还 原二硫键，再由水解蛋白水解成短肽或 氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。
临床应用
1 是I型糖尿病治疗的主要药物
2 II型糖尿病经饮食控制或服用 口服降血糖药没能控制者 3 各种急性或严重并发症的糖尿病
4 合并重度感染、妊娠、心肌梗死、大手术、严 重创伤等各型糖尿病 5 细胞内缺钾和高血钾症
不良反应：
1 过敏反应：荨麻疹、血管神经性水肿等，人胰岛素和高纯度制剂有利于减
葡萄糖甙酶抑制剂
阿波卡糖：新型口服降糖药。
机制：1、а-葡萄糖苷酶抑制剂，竞争性抑制糖 甙水解酶，减少碳水化合物水解为 葡萄糖； 2、延迟并减少葡萄糖的吸收。 用途：适用于各型糖尿病。餐后血糖升高伴餐前 血糖轻度升高首选。糖尿病合并肝 病。肥胖型糖尿病患者。 不良反应：细菌酵解产气增加—肠道多气、腹痛、 腹泻，少数低血糖反应。
少过敏反应。
2 低血糖：过量所致，病人出现饥饿、不安、心慌、出汗、面色苍白、头痛、
震颤、严重者出现低血糖惊厥、胰岛素休克等—口服糖水或IV高渗葡萄糖。
3 胰岛素抵抗（耐受性）： 急性型：每日用量来自百度文库于200单位时即为急性耐受，
可由创伤，感染，手术，情绪激动所引起，可能与血中具有 抗胰岛素作用的肾上腺皮质激素增加有关。 慢性型：可能与体内产生抗胰岛素受体抗体或靶细胞膜上胰岛素受体数目减 少有关。
磺酰脲类：均具有磺酰脲结构
第一代：甲苯磺丁脲：D860，弱，短， T1/2约为5小时，维持时间6-12小时。 氯磺丙脲：长，T1/2约为35-40小 时，维持时间36小时。 第二代：格列本脲（优降糖）、格列吡嗪 第三代：格列齐特（达美康）、格列喹酮 （糖适平）等：作用强，副作用少。
磺酰脲类药理作用：
酮症酸中毒：糖尿病酮症酸中毒多发生于胰岛 素依赖型糖尿病未经治疗、治疗中断或存在应 激情况时。糖尿病病人胰岛素严重不足，脂肪 分解加速，生成大量脂肪酸。大量脂肪酸进入 肝脏氧化，其中间代谢产物酮体在血中的浓度 显著升高，而肝外组织对酮体的利用大大减少， 导致高酮体血症和尿酮体。由于酮体是酸性物 质，致使体内发生代谢性酸中毒。
4 局部刺激：注射部位红肿、硬结、皮下脂肪萎缩等
第二节 口服降血糖药
糖尿病为一慢性疾病，需长期用药， 胰岛素必须注射给药，使用不方便。口 服降糖药口服有效，使用方便，但作用 弱且慢，对重症糖尿病不能完全代替胰 岛素。口服降糖药可分为四类，即胰岛 素增敏剂、磺酰脲类、双胍类和糖甙水 解酶抑制剂。
胰岛素增敏剂：罗格列酮 磺酰脲类：甲苯磺丁脲（甲糖宁，D860)
用途
用于轻症II型糖尿病，尤其是肥胖及 单用饮食控制无效者。 II型糖尿病肥胖型 伴高脂血症、高密度脂蛋白水平低。 二甲双胍是II型糖尿病儿童病人的唯 一的非胰岛素降糖药。
不良反应
较磺酰脲类多见，胃肠道反应、低血 糖症状、酮尿及乳酸血症，死亡率较高。
D860 胰岛素 降糖灵 作用较强 有作用 几无明显作用 降 正常人 糖 糖尿病者 作用强快短 作用明显 作用明显 作 胰岛功能 有效 无效 有效 用 丢失者 作用方式 补充 促使胰岛 促使组织利用 素释放 葡萄糖和抑制 糖吸收 用法 注射 口服 口服 不良反应 低血糖、休 胃肠道反 胃肠道反应、 克、过敏反 应、肝损 低血糖、酮尿、 应 害、粒细 乳酸血症 胞减少
双胍类：苯乙双胍（降糖灵）和二甲
双胍（降糖片） 机理 1、加速外周组织对葡萄糖的利用； 2、抑制肠道对葡萄糖的吸收； 3、提高靶组织对胰岛素的敏感性； 4、抑制胰高血糖素的释放和抑制胰 岛素拮抗物的作用。
特点
1、对正常人无降糖作用，也不刺激β 细胞释放胰岛素； 2、对胰岛功能缺乏者仍有作用； 3、能增加胰岛素和磺酰脲类的作用。
餐时血糖调节剂
瑞格列奈 作为第一个餐时血糖调节剂1998年 上市，是一种促胰岛素分泌剂。 对餐时和餐后血糖有显著控制作用；服 用方便，效果温和。主要用于2型糖尿病， 尤其适用于老年糖尿病患者。
双胍类
作 促进摄取、减少吸 用 收、减少糖异生 机 制 增加insulin与受体 结合能力 临 轻度Ⅱ型糖尿病， 床 肥胖者 应 用 中重度（合用胰岛 素或磺酰脲类）
葡萄糖苷 酶抑制药
抑制小肠葡萄 糖苷酶，延缓 淀粉分解为葡 萄糖 轻、中度Ⅱ型糖 尿病 应用磺酰脲类或 胰岛素疗效不佳
胰岛素 增敏药
增加肌肉脂 肪组织对胰 岛素敏感性
其他降血糖 药疗效不佳 的Ⅱ型糖尿 病（尤其是 有胰岛素抵 抗者
第三十七章 胰岛素与口服降血糖药
Insolin and oral hypoglycaemic drugs
糖
Ⅰ型糖尿病 胰岛素依赖型 胰岛β 细胞发生细胞 介导的自身免疫性损 伤而引起——胰岛素 绝对缺乏
尿
病
Ⅱ型糖尿病
非胰岛素依赖型 与遗传因素有关，胰岛 素抵抗和胰岛素分泌缺 陷——胰岛素相对缺乏 大约占95%，分为肥胖 和非肥胖两种类型。 控制饮食、运动
胰岛素
口服降血糖药
妊娠期糖尿病：指在妊娠过程中初次发现 的任何程度的糖耐量异常。 其它特殊类型的糖尿病。
糖尿病并发症
糖尿病的并发症几乎涉及到了人体的各个 脏器，有人称之为“百病之源”。糖尿病的并 发症多由长期的高血糖、高血脂、血液高凝高 粘、内分泌失调，高胰岛素血症，动脉硬化以 及微血管病变引起的。 常见的并发症有：糖尿病酮症酸中毒、非 酮症性高渗性昏迷、糖尿病乳酸性酸中毒、糖 尿病性心脏病、糖尿病性脑血管病变、糖尿病 性足病（肢端坏疽）、糖尿病性神经病变、糖 尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变以及糖尿病 引起的多种感染。
不良反应：
胃肠不适，皮肤过敏，嗜睡，眩晕，神经痛， 黄疸和肝损害 少数病人可出现白细胞、血小板减少及溶血性 贫血 持久性低血糖（用药过量所致） 老年病人、肝、肾功能不良者易发生
药物相互作用
磺酰脲类与血浆蛋白结合率高——与 其他药物血浆蛋白结合率高的药物竞争， 药物游离型增多，引起低血糖。 与肝药酶抑制剂同用—作用时间延长。 与肾小管竟争性排泌药同用——半衰 期延长。