关于炎症与动脉粥样硬化的探讨

关于炎症与动脉粥样硬化的探讨
杨文广（湖北中医药大学）
【摘要】动脉粥样硬化是心血管疾病中最常见的疾病，也是危害人类健康的常见病。

AS的发病机制有脂源性学说、内皮损伤反应学说、单核巨噬细胞作用学说、平滑肌突变学说、炎症反应学说等，尚未最后阐明。

近年来的研究表明,炎症在动脉粥样硬化(AS) 斑块的发生、演变及破裂过程中有至关重要的作用。

现将有关炎症与AS发病机制的研究情况作一综述。

【关键词】炎症动脉粥样硬化AS 炎症反应的调节动脉粥样硬化斑块破裂AS 炎症假说要点主要有: (1) AS 是脂质沉积于动脉壁形成局部斑块的过程,此过程经由炎症反应介导; (2)此炎症反应的特点是:出现单核/ 巨噬细胞、活化T 细胞和纤维化,分布尤其多见于血管分支及流出口;抗体及细胞免疫应答二者都能调控炎症反应及AS 的发生与发展; (3)AS 的破裂造成血栓,形成急性冠脉综合征(ACS) ,其过程也有大量炎性细胞和炎性介质的参与。

Ross教授较系统全面地综述了近年文献，以新的论据在他的损伤反应学说的基础上，明确提出“AS是一种炎症性疾病”。

免疫过程一直被认为是炎症的标志，在AS 灶区同样存在大量的T淋巴细胞，它与白细胞一样被趋化进入内膜下。

活化的巨噬细胞可表达HLA-DR等Ⅱ类组织相容性抗原。

T细胞与这种抗原结合就被活化，分泌出各种细胞因子（TNF-α、β和IFN-γ），增强炎症反应。

在AS 的免疫反应中，CD40L(CD154)和!CD40的作用是非常重要的，它参与自身免疫反应。

在斑块中，许多细胞包括内皮细胞、巨噬细胞、SMC、T淋巴细胞、血小板均可表达CD40L和CD40，而巨噬细胞是表达CD40L和CD40的主要细胞，但正常不表达。

在TNF-α、β和IFN-γ等炎症因子作用下表达明显增加。

通过CD40L 和CD40进行细胞间信息传递，对内皮细胞、巨噬细胞、SMC、CD4+细胞的炎症反应进行调节。

在斑块内，它是激活淋巴细胞的重要条件，并可刺激它们表达和产生与AS有关的活性物质。

由此证明，在AS发展过程中有免疫反应的积极参与，成为炎症发展的基础。

实验证明，阻断CD40L和CD40的接触，可明显减轻AS的发展，当然同时也降低了免疫反应。

1 动脉粥样硬化是一种慢性炎症
目前已被大家公认的致AS的危险因素有：高脂血症、高血压、吸烟、感染、遗传因素和一些致继发性高脂血症的疾病（如：糖尿病、高胰岛素血症等）。

研究表明这些因素会导致内皮损伤、脂质代谢异常，血流动力学损伤．遗传．感染、物理化学等。

在这些损伤刺激下，多种炎症因子、免疫机制及相关细胞因子网络交叉样作用于血管壁，形成慢性炎症。

炎症反应贯穿于动脉粥样硬化的启动、形成和发展以及不稳定斑块，众多的的炎症标志物为动脉粥样硬化的评估和临床预测提供一条重要途径。

抗炎症治疗也在动脉粥样硬化的防治中不断取得突破。

在AS早期阶段，多种刺激因素诱发动脉壁脂质聚集部位的炎症反应，引起细胞粘附，生成脂质斑块，引起平滑肌增殖，迁移，炎症同时也影响脂质代谢。

高胆固醇血症，高血压、糖尿病，吸烟等冠心病危险因子损伤血管内皮后，LDL进入并积聚于内皮下被氧化为氧化LDL。

氧化LDL分子与细胞的受体结合后可激活基因表达，生成许多促进炎症的细胞因子，单核细胞在巨噬细胞集落刺激因子作用下分化成巨噬细胞，单核/巨噬细胞及T淋巴细胞是主要炎症细胞，巨噬细胞不同信号作用下可以有不同的表型，干扰素(INF)可激活巨噬细胞，使其分泌白细胞
介素·6(IL一6)，TNF、IL-I等，上述因子介导急性炎症反应。

在氧化LDL作用下巨噬细胞表达CD36及清道夫受体，摄取脂蛋白而转变成泡沫细胞，同时失去抗原递呈能力；晚期AS损害中，IL-4、IL一13含量丰富，IL-4、IL-13活化巨噬细胞后则伴有组织修复反应。

2AS 炎症反应的调节
AS 炎症反应中众多的黏附分子、细胞因子和生长因子之间相互影响、相互作用,构成复杂的网络。

但每种介质都必需通过特殊受体起作用,必然存在调节此AS 炎症反应的调节机制。

寻找这一最后共同通道及其阻断方法,对AS 的防治有重要意义。

2.1 CD40 和CD40L :CD40-CD40L系统是免疫反应和炎症反应的枢纽，CD40配体可诱导内皮细胞表达粘附分子，激活内皮细胞的Caspase-l，而后者可使许多无活性的细胞因子成熟，发挥促炎作用，CD40-CD40L的高度表达会激发免疫及炎症的瀑布反应，从而导致动脉粥样硬化斑块局部炎症细胞浸润，促发斑块破裂，临床表现为心脑血管疾病。

在免疫反应调节中，CD40与CD40L的相互作用非常重要，它参与抗原呈递和自身免疫反应，与T细胞和巨噬细胞激活有关。

CD40是一种分子质量为49ku的磷酸化糖蛋白，它可在一系列细胞表达，包括B淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、表皮细胞及内皮细胞。

CD40与肿瘤坏死因子仅受体的序列很相似，被列为神经生长因子受体家族的一员。

CD40L也称为gp39，最近被定义为CDl54。

近年的研究发现, CD40-CD40L相互作用不只局限于炎症细胞之间信号传递,还参与动脉粥样斑块内主要细胞成分(包括血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞等) 的炎症反应调节。

在AS 斑块中, CD40-CD40L表达明显增加,细胞表面CD40与其配体CD40L特异性结合,影响胞内信号转导过程,特别是DAG-PKC 通路。

新近研究表明,CD40L 可激活斑块中细胞分泌产生粘附分子、细胞因子、基质金属蛋白酶、组织因子等。

因此, CD40-CD40L在AS 的致病机制中可能是始动因素,并可促发信号转导通路(特别是DAG-PKC 系统) ,形成恶性循环。

动物模型中亦证实,应用特异性抗体阻断CD40-CD40L的反应可明显减轻粥样斑块形成。

Aukrust 等报导,不稳定心绞痛患者CD40-CD40L的水平明显高于稳定心绞痛患者,相差显著,说明CD40-CD40L在ACS 发生及斑块稳定性中起重要作用。

2.2 核转录因子: NF2κB研究发现NF2κB因子可以启动较多基免疫和炎症反应的基因转录，如VCAM21 、细胞间粘附分子21 ( ICAM21) , IL21 , IL26 , IL28 及TNF 等。

哺乳动物细胞中有五种/ Rel 家族成员:RelA(p65) 、RelB、C2Rel 、NF2κB1 (p50) 及NF2κB2 (p52) ,发挥主要生理作用的是p50～p65 异源二聚体,因此通常习惯上将p50～p65 异源二聚体称为NF2κB。

研究发现,NF2κ B 通常与其抑制蛋白Iκ B 形成三聚体复合物,以非活性形式存在于细胞质中,当受到各种活化因素的刺激（氧修饰低密度脂蛋白(oxLDL) 、高甘油三脂及Ang Ⅱ等）,在蛋白激酶和蛋白磷酸酶的参与作用下, IκB发生磷酸化,从NF2κ B 二聚体上解离,使NF2κ B 激活,并移位进入细胞核,与脱氧核糖核酸(DNA) 链上特异部位结合,启动基因转录。

但Iκ B 在被降解的同时又迅速再合成,并能进入细胞核,与NF2κB 再结合,重新形成三聚体使NF2κB 从其结合的DNAκB 位点上脱离,重新转位于细胞质。

如此实现NF2κ B 活化与失活的循环,完成NF2κ B 的调控基因转录功能。

在相关内皮受损后,先有NF2κ B 激活,然后才有细胞粘附分子表达增强,因此NF2κ B 可能是AS 发生的始动机理之一。

2. 3 过氧化物酶增殖体激活受体( PPAR) : PPAR 属于核内受体大家族,有3 种亚型: PPARα、PPARβ和PPARγ。

主要功能是调节基因转录。

PPARγ是核受体超家族的一个成员,其功能为细胞分化及脂质代谢的一个关键性转录调节者。

最近研究结果提示,PPARγ可高表达于巨噬细胞,包括AS 病变的泡沫细胞。

氧化脂质能通过PPARγ的信号转递而使巨噬细胞的基因表达发生重要的改变,可能调控炎症过程和泡沫细胞的分化。

PPARα和PPARγ可通过抑制NF2κB 来诱导巨噬细胞的凋亡。

此外,刺激PPARα高表达可抑制T NF2α介导的内皮细胞VCAM21 和COX22 的表达,并减少IL21 诱导的IL26 和凝血酶诱导的内皮素的产生。

贝特类降脂药是PPARα的激活物,新型抗糖尿病药噻唑烷二酮( thiazolidinedione) 是PPARγ的高亲和力配体,初步研究显示具有抗AS 的有益作用。

3 动脉粥样硬化斑块破裂的发生机制
大多数急性心血管事件是由斑块不稳定、破裂、继发血栓形成引起。

炎症在斑块不稳定和破裂过程中扮演重要角色。

当oxLDL、机械损伤、免疫损伤、高半胱氨酸和病毒刺激因素持续存在时，这些炎症反应会刺激平滑肌细胞进入内膜，进入内膜的平滑肌细胞从收缩型转为分泌型，分泌胶原和其它活性分子，致使损伤部位增厚，血管重塑。

当刺激持续存在时，进入损伤部位的单核细胞、T细胞和平滑肌细胞进一步增多，分泌的成分更加复杂，斑块体积增大，向管腔突出影响血流。

大的不稳定的斑块可出血，坏死、脱落，引发急性心血管事件。

破裂处常有活化的炎性细胞浸润，巨噬细胞能诱导平滑肌细胞凋亡，分泌各种基质金属蛋白酶(MMP)、组织蛋白酶S、K等降解纤维帽。

T淋巴细胞通过分泌TNF直接抑制平滑肌细胞合成胶原蛋白，并刺激巨噬细胞表达MMP、组织蛋白酶S、K。

结果纤维帽变薄，终于发生破裂。

动脉粥样硬化斑块破裂生物学过程与炎症的关系：①斑块的不稳定性阶段：血液循环中及斑块局部CD40的高表达，诱使前炎症细胞因子(IL-I．IL-6、TNF-Y)和化学趋化因子(IL．8等)高水平表达。

促进白细胞黏附内皮，加速粥样斑块形成的进程。

CD40·CD40L的相互作用可活化斑块内的巨噬细胞，后者产生基质金属蛋白酶(MMPs)，降解血管细胞外胶原蛋白，继而引发斑块的不稳定。

②额外触发斑块破裂的因素作用阶段：神经内分泌因素(去甲肾上腺素)和细胞因子诱使血管收缩和血压升高，激发易碎性斑块的破裂。

③斑块破裂部位的双重血栓形成阶段：循环中炎症因子诱导凝固因子的升高和抗凝因子的减少，促进血小板聚集、血栓形成，导致严重的心脑血管疾病。

【展望】：已有相当多的证据指出炎症参予了动脉粥样硬化发生和发展的全过程，而且是重要的机制之一，对炎症性质进一步深人了解和对它的有效干预，将大大拓宽我们对动脉粥样硬化性疾病防治的思路和措施。

【参考文献】
心血管病学-理论与实践张宁仔/杜日映
血管病学王宏宇
人体生理学第三版姚泰
心血管病学进展2004 年第25 卷第1 期
中外医学研究2010年5月第8 卷第9 期
截稿日期2011/4/17。