三氟乙酸乙酯和甲酯在有机合成中的应用进展

2014年第21卷第1期

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氟化工

基金项目：衢州市科技计划项目（20121019，20121040）*通讯联系人。电子邮件：tczheng2004@

收稿日期：2013-12-09

三氟乙酸乙酯和甲酯在有机合成中的应用进展

叶冬菊1

郑土才1*

叶山海2

王小青2

（1.衢州学院化学与材料工程学院，324000；

2.浙江海昇化学有限公司，324004：浙江衢州）

摘要介绍了三氟乙酸乙酯和甲酯的制备，叙述了他们在有机合成中的应用进展，讨论了由其制备三氟乙酰乙酸乙酯及其应用，由其与酮经Claisen 缩合制备β-二酮类化合物等。指出应加强对三氟乙酸乙酯和甲酯的工艺改进和工业化研究，特别是加强应用研究，充分发挥它们作为有机合成保护基和砌块的应用。

关键词三氟乙酸乙酯；三氟乙酰乙酸乙酯；杂环化合物；Claisen 缩合；β-二酮；合成中图分类号TQ225.24+1

文献标识码A

DOI 10.3969/j.issn.1006-6829.2014.01.003

三氟乙酸乙酯和三氟乙酸甲酯是重要的含三氟甲基试剂和砌块，在有机氟化合物的合成中具有重要应用，可以与含α氢的酯、酮、腈等缩合，并进一步合成含三氟甲基的复杂有机物特别是杂环化合物，还可以作为氨基等的保护试剂[1-3]。然而有关三氟乙酸乙酯和甲酯的综述很少见诸文献，故笔者对三氟乙酸乙酯和甲酯的制备和应用等进行叙述，以期加强它们的合成与应用研究。

1三氟乙酸乙酯和甲酯的制备

一般采用三氟乙酸与乙醇或甲醇直接酯化的方

法制备三氟乙酸乙酯和甲酯。张建立等以三氟乙酸与无水乙醇按摩尔比1:1.5在对甲苯磺酸催化下反应制得三氟乙酸乙酯，收率75.9%[4]。吕苗苗等报道三氟乙酸和无水乙醇在D072强酸性阳离子交换树脂配合脱水树脂催化下得到三氟乙酸乙酯，收率

93.7%[5]。吴健龙等报道三氟乙酸与乙醇在浓硫酸作用下制得三氟乙酸乙酯，收率92%[6-7]。

2作为有机合成保护试剂的应用

三氟乙酰基是氨基的一种有效保护基团[3]。如

Bashir-Uddin Sufraz 等报道三氟乙酰基能有效保护6-肼基烟酰基团（HYNIC ），并在亲电试剂如氯甲酸苄酯等存在下及广泛的pH 范围内稳定[8]。Bellamy

等报道在含硝胺和硝酸酯的含能化合物合成中，三

氟乙酰基可以作为氮和氧的保护基，经受硝化和硝解的反应条件，脱保护可在温和的溶剂化条件下进行[9]。

Semenov 等在研究间氨基苯乙酮与三氟乙酸甲

酯在氢钠作用下缩合时，发现同时也发生氨基的三氟乙酰化，得到间三氟乙酰胺基苯甲酰三氟丙酮[10]：

收率78%。还报道了间氨基苯乙酮与三氟乙酸甲酯在乙醚中直接反应得到间三氟乙酰胺基苯乙酮，收率87%。

吴云登等以4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-硝基喹唑啉为原料，在氮气保护下与三氟乙酸乙酯反应得到N -三氟乙酰化的中间体[11]：

收率97.1%，再经数步反应制得新型抗癌药卡奈替尼。

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吴健龙等在降血压药赖诺普利合成中，以三氟乙酸乙酯与L-赖氨酸直接反应，选择性保护了ω-氨基，收率91.8%[6-7]。

程绎南等以对氯苄胺为原料，与三氟乙酸甲酯反应得N-三氟乙酰对氯苄胺，收率100%，最后经数步反应转化为杀虫杀螨剂溴虫腈[12]：

3制备三氟乙酰乙酸乙酯及其应用

三氟乙酸乙酯与乙酸乙酯经Claisen缩合所得的三氟乙酰乙酸乙酯，是非常有用的含三氟甲基砌块[13]。张国华等报道乙酸乙酯与三氟乙酸乙酯在乙醇钠作用下经Claisen缩合制得三氟乙酰乙酸乙酯，收率75.9%[14]。

Michaut等以三氟乙酰乙酸乙酯为砌块，制备了混旋3-氨基-4,4,4-三氟丁酸乙酯，并以酒石酸拆分制得了光学纯的3-氨基-4,4,4-三氟丁酸乙酯[13]：

进一步合成了一系列消旋/手性含三氟甲基和氨基的合成子3-氨基-4,4,4-三氟丁酸：

3-氨基-4,4,4-三氟-1-丁醇：

3-苄胺基-4,4,4-三氟丁酸乙酯和N-苄基-β-三氟甲基-β-内酰胺：

还分别以消旋体3-氨基-4,4,4-三氟丁酸乙酯和消旋体3-苄胺基-4,4,4-三氟丁酸为原料，与苄氧羰基保护的甘氨酸或甘氨酸甲酯缩合得到肽类化合物：

刘长令等报道三氟乙酰乙酸乙酯先转化为4,4,4-三氟-3-氨基丁烯酸乙酯，再与氯碳酰硫氯等反应得到除草剂安全剂解草胺中间体2-羟基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸乙酯[15]：

张喆报道吲哚与三氟乙酰乙酸乙酯反应得3-羟基-4,4,4-三氟-3-(3-吲哚基)丁酸乙酯，经五氧化二磷脱水得到植物生长调节剂4,4,4-三氟-3-(3-吲哚基)丁烯酸乙酯[16]：

叶冬菊等三氟乙酸乙酯和甲酯在有机合成中的应用进展氟化工·14

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马梦林报道三氟乙酰乙酸乙酯与氰乙酰胺在氢氧化钾/甲醇中缩合得4-三氟甲基-2,6-二羟基烟腈，收率55%，再经三氯氧磷氯化得到中间体[17]：

中间体经氰基水解、钯/炭催化脱氯，或先经催化脱氯再水解得到农药中间体4-三氟甲基烟酸。

李杰等也以三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺为原料，在甲醇/NaOH中环合得到2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，氯化得到

收率分别为65%和74%；再经脱氯、氰基还原制得医药中间体4-三氟甲基-3-氨甲基吡啶，收率分别为70%和60%[18]：

魏兴辉等以三氟乙酰乙酸乙酯和异戊醛等为原料，经闭环、氨解、脱水、脱氟化氢得到除草剂氟硫草啶中间体2-二氟甲基-6-三氟甲基-4-异丁基吡啶-3,5-二甲酸乙酯[19]：

张鲁中将三氟乙酰乙酸乙酯与邻三氟甲基苯胺在多聚磷酸中环合，制得2,8-二(三氟甲基)-4-羟基喹啉，收率52.5%。再经三溴氧磷溴化、丁基锂和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）的甲酰化等多步反应制得抗疟药甲氟喹[20]：

Chizhov等以水杨醛与三氟乙酰乙酸乙酯在哌啶醋酸盐催化下得到2-羟基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸乙酯，再经对甲苯磺酸催化的开环和重新关环得到3-三氟乙酰基香豆素[21]：

Nie等报道手性质子酸催化三氟乙酰乙酸乙酯与吲哚的不对称芳基化生成化合物

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