226上市前药物临床安全性评价与风险评估(一)--国内外药物不良反应监测的历史与发展

发布日期20071129

栏目化药药物评价>>化药质量控制

标题上市前药物临床安全性评价与风险评估（一）--国内外药物不良反应监测的历

史与发展

作者杨焕

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审评五部杨焕

摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指

对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库

的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍

了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注

册申请人提供参考和建议。

20世纪是药物蓬勃发展的时期, 随着30年代青霉素的开发，各类新药层出不穷,药

品作为防治与诊断疾病的重要手段,在保障人类健康方面发挥着越来越重要的作用。但药品具有两重性,一方面可以防病治病,促进患者生理机能的恢复,另一方面也可能引起

危害人体的药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR），同时给社会、家庭造成

沉重的经济负担。据评估, 中国每年约有5000万人住院, 其中至少250万人(20%)是

因ADR住院, 50万人是严重的ADR, 每年约死亡19万人, 从而增加医药费40亿元。

加强药物不良反应监测和安全性监管，利弊权衡药品风险，对于保障公众安全、有

效合理用药是十分必要的。

一、药物不良反应监测发展史的重要阶段

1. 药物不良反应监测和报告制度的形成

在新药发展史上,由于当时药物临床前药理学/毒理学研究及临床研究的认识水平的

局限性和药品监管系统不尽完善,造成临床应用中出现患者中毒,致残,甚至死亡的现象。20世纪典型的重大药害事件有30年代的磺胺酏剂事件和60年代的沙利度胺(反应停)

事件。磺胺酏剂事件引发美国政府对其联邦食品药品法规修订,强调药品上市前必须进行毒理研究,药品生产者必须把安全性资料报告FDA进行审批,由此全球开始关注药品

安全性问题。反应停事件引发新一轮对药品安全性的关注和研究,许多国家政府为此修订相关注册的法律法规。此后还有异丙肾上腺素喷剂引起致命性心律失常、氨基比林

引起粒细胞减少、氯碘羟喹引起急性脊髓视神经病变、己烯雌酚引起下一代少女阴道癌、氯霉素和保泰松引起再生障碍性贫血等，这些事件也说明,即使按法规要求进行了上市前安全性评价,对新药临床应用安全性有了基本认识的情况下,仍然存在着临床用药风险。人们逐渐认识到,不仅药品上市前要进行严格的安全性评价,对上市后的药品也应进行ADR监测,至此各国开始实施ADR报告制度，这是人类对ADR认识的一次飞跃。

ADR的报告和监测,国际上通称为ADR志愿报告系统(spontaneous reporting system)。欲发挥这一体系的预期作用,取决于ADR监测实践中,ADR报告率的高低和报告的质量。

2. 药物不良反应监测的国际合作模式

随着药品使用的国际化,人们认识到,药品不良反应监测需要国际合作。1962年,一些世界卫生组织(WHO)成员国提出,WHO应该制定一个国际合作计划,在药品安全性、有

效性方面进行经常性的信息交流,以保护各国人民的用药安全。WHO于1968年制定了国际药品不良反应监测计划, 并成立WHO协作组。1970年迁日内瓦更名“世界卫生

组织药物监测中心(WHO Drug Monitoring Centre) ”,1978 年再迁瑞典乌普萨拉更名

为“世界卫生组织国际药物监测合作中心”, 简称乌普萨拉中心(UMC) 。UMC的成立

是ADR 监测的又一个重要阶段,它标志着药品ADR监测国际合作的开始。

WHO国际药物监测规划（International Drug Minitoring Programme）和UMC已联合建立一个系统用来评估疫苗的安全性，以促进全球更有效的信息交流。

3. 药物不良反应监测同时强化安全性监管

继反应停事件后,各国政府纷纷通过立法,完善药品监督管理措施,加强了对药品安全

性评价的规范和要求。由于ADR志愿报告制度难以正确判断因果关系和ADR的发生率,且漏报率较高,美国食品药品管理局（FDA）在1985 年修改有关法律程序和管理文件,

要求企业必须对严重和新发现的ADR在15日内报告,其他的ADR需提交药品上市后年度定期安全性汇总报告（PSURs）。此后,英国、澳大利亚等国家也作出规定,强调志愿报告和法定报告并存形式,这是ADR工作的又一里程碑。

发达国家如美国FDA对于药品安全性监管有一套严密的工作程序,它要求药品生产

企业、医疗卫生机构、零售药房、私人诊所等对出现的ADR, 均要报告FDA 药物安全

办公室(ODS),FDA对于出现非预期严重不良反应的药品,要求进行风险评价和利弊权衡。当风险大于获益时,采取从市场上撤消或召回、限制使用或修改说明书(标签)和黑框警

告等风险控制措施。FDA对于药品紧急召回或暂停药品生产销售多是由于该药品出现

质量问题或出现安全性突发事件,当药品此类安全性隐患引起社会广泛关注,并且该产品安全性信息不充分,不足以评价风险效益比（利弊权衡）时,则采取撤市（Withdrawal）方式以等待更多研究资料的结果。

自加强药品安全性监管以来，1980～2001年FDA宣布从美国市场上撤回了20种处方药，如舒洛芬、芬氟拉明、特非那丁、苯丙醇胺、西立伐他汀等。据不完全统计，

在1960～1999年期间,全球已有121个处方药,因安全性问题而撤离市场。

近年影响较大的撤市产品有，2004年9月在全球范围内治疗类风湿关节炎的COX

－2抑制剂万络（罗非昔布）；相继还有COX－2抑制剂伐地考昔( valdecoxib, Bextra)和糖尿病治疗药物曲格列酮；2006年5月从美国和加拿大撤市了喹诺酮类( 沙星类)抗菌药品加替沙星片剂和注射剂；2007年胃肠道疾病治疗药物“泽马可”（马来酸替加色罗）撤市；治疗晚期肺癌药物易瑞沙( Iressa)）在欧洲自动撤市。

在生物技术药物方面，2004年11月,美国FDA批准Biogen Idec公司生产的一种治疗多发性硬化症的新药那它珠单抗(natalizumab, 商品名:Tysabri) ,由于出现了一种罕

见的中枢神经系统严重不良反应(进行性多病灶脑白质病)和患者死亡,上市仅3个月就

宣布从市场撤出并停止使用；另外治疗类风湿关节炎药物英夫利昔单抗( infliximab) ,

上市后发现有严重的肝脏毒性,还可能出现白细胞、粒细胞和全血细胞减少,引起严重感染危及生命或死亡，FDA要求企业对其说明书作出修改和加黑框警告。

2005年4月7日FDA向公众和医疗机构发布了对21种非甾体抗炎药(NSAIDs)上市销售的警示:包括所有选择性环氧化酶 (COX－2)抑制剂和非选择性(传统)非甾体抗炎药(包括处方药和非处方药), FDA要求生产厂商修改其使用说明书,加入黑框警告,提醒使

用这些药物存在增加心血管疾病和胃肠道出血等的潜在风险。在这之后FDA网站上不

断发布了许多药品的安全警告。其目的是指导非甾体抗炎药谨慎和合理地使用,在保证治疗效果的同时,将风险降至最小。

FDA对药品可能产生的不良反应增加说明书中黑框警告的方式是相当常见的风险管

理措施,警告的目的是让医师和公众知情,按照说明书结合黑框警告来使用尽量避免可能出现的相关风险，属于风险管理中风险最小化的手段之一。

4. 药物警戒的开展和药物流行病学的应用

随着医学模式的转变, 20世纪80年代诞生一门对药品上市后监测有重要意义的新兴学科－药物流行病学(pharmacoepidemiology,PE)。药物流行病学是临床药理学(clinical Pharmacology,CP) 与流行病学(epidemiology,EP) 相互渗透而发展形成的一门交叉学科，是一门应用流行病学原理与方法,为社会提供更大范围人群的药物使用信息,并提供有关药物在人群应用的利弊分析(risk/benefit ratio),为药品上市后监测(post－marketing