药物代谢反应()PPT课件
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即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对 药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。
.
2
药物的代谢通常分为两相
• Ⅰ相代谢（官能团化反应）
• 通过氧化、还原、水解和羟化等反应，在 药物分子中引入或暴露出极性基团
如：-OH，-SH，-NH2 ，-COOH等
– 氧化作用有可能形成活性产物如环磷酰胺就 是通过氧化代谢形成活性代谢物而发挥抗癌 作用的
H2NCO2OC OH H
H2NCO2OCH
ω－1
•ω
.
13
布洛芬
O OH
HO
ω－2
O OH
OH
O OH
ω－1
O OH
OH
•ω
.
14
4.脂环的氧化
+ OH
OH
• 饱和的脂环容易氧化
.
15
5.胺的氧化
• N-脱烃、N-氧化、N-羟化及脱氨基等途 径
R N H C H R N H C O H
α氢
R N H 2+O C
M AO OH
CHO
COMT
HO AR
HO HO
AD HO HO
OH
COOH COMT
C H 3O HO
OH
C H 2OH
COMT
.
C H 3O HO
C H 3O HO AD
OH COOH
OH H N
M AO OH CHO
AR
C H 3O HO
OH C H 2OH 20
二、还原反应
• 羰基成仲醇 • 芳香硝基和偶氮化合物成芳伯胺 • 卤化合物还原脱卤 • 碳碳双键在代谢转化中可还原为饱和化
这是氯霉素产生毒性的原因之一 。
.
25
四、水解反应
S
S
RC O N HC HC H C (C H 3 )2 H 2 ORC O N HC H C HC (C H 3 )2
C ON HC HC O O H
C O O H N HC H C O O H
• 酯、酰胺等
.
26
§4 Ⅱ相代谢
• 药物代谢中，经过水解、氧化和还原等 生物转化后的药物分子，如尚不能排出 体外
NCOCH3
OH
OH
O
• 形成N-羟基化合物
• 这类产物毒性较高，可导致溶血、致畸、致癌等作 用，或导致变性血红蛋白的产生
• 形成N-羟基化合物中间体，脱水后形成活性更强 的亚醌化合物
• 与生物大分子共价结合，当肝中谷光甘肽被结合而
耗竭，侵害肝细胞，而. 致肝坏死
19
氧化脱氨
OH
H
HO
N
COMT
HO HO
• 还有一些内源性化合物（由糖、脂质或 蛋白质等衍生物的结合剂）与之结合
• 产物多失去药理活性，且水溶性大增， 易于排泄
• 这一过程称为结合反应
.
27
结合反应类型
• 1.与葡糖醛酸结合成酯 (最常见) • 2.与硫酸结合成酯 • 3.与氨基酸结合 • 4.与谷光甘肽结合 (解毒) • 5.乙酰化反应 • 6.甲基化反应
O CH3
O
OH CH3
OH
OH N O N
OH
O
OH N O N
OH
H O
• 苯巴比妥(对位 空间位阻)
.
OH N O N
OH
10
• 苯环上如有NH2、CH3、OCH3等供电子 基团，氧化便加速，转化产物以对位羟 基化合物占优
• 苯环上如有 Cl，NO2、CONH2、COOH 等吸电子基团，代谢氧化便减慢
– 也可能产生毒副作用
.
3
• Ⅱ相代谢 （结合反应）：
• 极性基团与体内的内源性成分，如葡萄 糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽经共 价键结合，生成极性大、易溶于水和易 排出体外的结合物
.
4
药物的代谢反应
药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下进行的
• 氧化(羟化)反应 • 还原反应 • 水解反应 • 结合反应
• 苯环上如存有体积庞大的基团，羟化发 生在远离取代基的位置
.
11
2.烯键的环氧化
O
N O N H 2
N O N H 2
H O O H
N O N H 2
.
12
3.烷基的氧化
H2NCO2OCH H3C C C2H C2H C3H H2NCO2OCH
• 甲丙氨酯
H2NCO2OCH
H2NCO2OCH
H3C C C2H CH3C+H H3C C C2H C2H C2H OH
• 增大分子的极性或水溶性 • 与内源性的葡萄糖醛酸等结合而水溶性
更大的代谢物而排出体外
.
8
氧化反应
• 1.芳环的氧化: 酚 • 2.烯键的环氧化 • 3.烷基的氧化 • 4.脂环烃的氧化： 醇 • 5.胺的氧化 • 6.含氧化合物的氧化 • 7.含硫化合物的氧化
.
9
1.芳环在氧化
CH3
CH3
CH3
§1 概述 introduction
•药物具有： •安全性 •有效性 •可控性 •由药物的化学结构所决定的
.
1
药物化学结构、生物转化 、代谢
• 药物在体内发生的化学变化，就是生物转化，也就是代谢 • 药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）
转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外 • 当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，
• 在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合 物排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原 脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一 些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产 生毒性。
.
24
• 抗生素氯霉素（chloramphenicol）中的 二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能 对CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化。
N
N
CH 3
烟碱 .
Leabharlann Baidu
N
N H
16
• 含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是
在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化 和脱氨反应；另一是发生N-氧化反应。
.
17
N-氧化
• 典型代谢方式
S
N
Cl
N
.
叔胺易发生 N－氧化
S
N
Cl
N
O
34%
18
伯胺和仲胺的N-氧化
NHCOCH3
OH NCOCH3
合物
.
21
OH CH2COCH3 CH
OO • 酮类药物华法林(warfarin)的羰基还原
后，活性就降低
.
22
NO2
NHCOCHCl2 CH CHCH2OH OH
• 硝基可还原为胺，中间体羟胺能产生毒副作用
.
23
三、脱卤素反应（dehalogenation）
• 在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃 类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃 剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同 的生物代谢过程。
生物转化反应 内源性物质缩合
.
5
§2 药物代谢的酶
• 细胞色素P450酶系 • 还原酶系 • 过氧化酶和其他的单加氧酶 • 水解酶
.
6
§3 第Ⅰ相的生物转化
• 官能团化反应 • 通过氧化、还原或水解作用，在分子结
构中引入（氧化和羟化）或暴露出（还 原或水解）极性基团
.
7
一、氧化反应
• 药物代谢中的氧化反应，主要是通过氧 原子的引入，形成羟基或氧化物
.
2
药物的代谢通常分为两相
• Ⅰ相代谢（官能团化反应）
• 通过氧化、还原、水解和羟化等反应，在 药物分子中引入或暴露出极性基团
如：-OH，-SH，-NH2 ，-COOH等
– 氧化作用有可能形成活性产物如环磷酰胺就 是通过氧化代谢形成活性代谢物而发挥抗癌 作用的
H2NCO2OC OH H
H2NCO2OCH
ω－1
•ω
.
13
布洛芬
O OH
HO
ω－2
O OH
OH
O OH
ω－1
O OH
OH
•ω
.
14
4.脂环的氧化
+ OH
OH
• 饱和的脂环容易氧化
.
15
5.胺的氧化
• N-脱烃、N-氧化、N-羟化及脱氨基等途 径
R N H C H R N H C O H
α氢
R N H 2+O C
M AO OH
CHO
COMT
HO AR
HO HO
AD HO HO
OH
COOH COMT
C H 3O HO
OH
C H 2OH
COMT
.
C H 3O HO
C H 3O HO AD
OH COOH
OH H N
M AO OH CHO
AR
C H 3O HO
OH C H 2OH 20
二、还原反应
• 羰基成仲醇 • 芳香硝基和偶氮化合物成芳伯胺 • 卤化合物还原脱卤 • 碳碳双键在代谢转化中可还原为饱和化
这是氯霉素产生毒性的原因之一 。
.
25
四、水解反应
S
S
RC O N HC HC H C (C H 3 )2 H 2 ORC O N HC H C HC (C H 3 )2
C ON HC HC O O H
C O O H N HC H C O O H
• 酯、酰胺等
.
26
§4 Ⅱ相代谢
• 药物代谢中，经过水解、氧化和还原等 生物转化后的药物分子，如尚不能排出 体外
NCOCH3
OH
OH
O
• 形成N-羟基化合物
• 这类产物毒性较高，可导致溶血、致畸、致癌等作 用，或导致变性血红蛋白的产生
• 形成N-羟基化合物中间体，脱水后形成活性更强 的亚醌化合物
• 与生物大分子共价结合，当肝中谷光甘肽被结合而
耗竭，侵害肝细胞，而. 致肝坏死
19
氧化脱氨
OH
H
HO
N
COMT
HO HO
• 还有一些内源性化合物（由糖、脂质或 蛋白质等衍生物的结合剂）与之结合
• 产物多失去药理活性，且水溶性大增， 易于排泄
• 这一过程称为结合反应
.
27
结合反应类型
• 1.与葡糖醛酸结合成酯 (最常见) • 2.与硫酸结合成酯 • 3.与氨基酸结合 • 4.与谷光甘肽结合 (解毒) • 5.乙酰化反应 • 6.甲基化反应
O CH3
O
OH CH3
OH
OH N O N
OH
O
OH N O N
OH
H O
• 苯巴比妥(对位 空间位阻)
.
OH N O N
OH
10
• 苯环上如有NH2、CH3、OCH3等供电子 基团，氧化便加速，转化产物以对位羟 基化合物占优
• 苯环上如有 Cl，NO2、CONH2、COOH 等吸电子基团，代谢氧化便减慢
– 也可能产生毒副作用
.
3
• Ⅱ相代谢 （结合反应）：
• 极性基团与体内的内源性成分，如葡萄 糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽经共 价键结合，生成极性大、易溶于水和易 排出体外的结合物
.
4
药物的代谢反应
药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下进行的
• 氧化(羟化)反应 • 还原反应 • 水解反应 • 结合反应
• 苯环上如存有体积庞大的基团，羟化发 生在远离取代基的位置
.
11
2.烯键的环氧化
O
N O N H 2
N O N H 2
H O O H
N O N H 2
.
12
3.烷基的氧化
H2NCO2OCH H3C C C2H C2H C3H H2NCO2OCH
• 甲丙氨酯
H2NCO2OCH
H2NCO2OCH
H3C C C2H CH3C+H H3C C C2H C2H C2H OH
• 增大分子的极性或水溶性 • 与内源性的葡萄糖醛酸等结合而水溶性
更大的代谢物而排出体外
.
8
氧化反应
• 1.芳环的氧化: 酚 • 2.烯键的环氧化 • 3.烷基的氧化 • 4.脂环烃的氧化： 醇 • 5.胺的氧化 • 6.含氧化合物的氧化 • 7.含硫化合物的氧化
.
9
1.芳环在氧化
CH3
CH3
CH3
§1 概述 introduction
•药物具有： •安全性 •有效性 •可控性 •由药物的化学结构所决定的
.
1
药物化学结构、生物转化 、代谢
• 药物在体内发生的化学变化，就是生物转化，也就是代谢 • 药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）
转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外 • 当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，
• 在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合 物排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原 脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一 些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产 生毒性。
.
24
• 抗生素氯霉素（chloramphenicol）中的 二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能 对CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化。
N
N
CH 3
烟碱 .
Leabharlann Baidu
N
N H
16
• 含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是
在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化 和脱氨反应；另一是发生N-氧化反应。
.
17
N-氧化
• 典型代谢方式
S
N
Cl
N
.
叔胺易发生 N－氧化
S
N
Cl
N
O
34%
18
伯胺和仲胺的N-氧化
NHCOCH3
OH NCOCH3
合物
.
21
OH CH2COCH3 CH
OO • 酮类药物华法林(warfarin)的羰基还原
后，活性就降低
.
22
NO2
NHCOCHCl2 CH CHCH2OH OH
• 硝基可还原为胺，中间体羟胺能产生毒副作用
.
23
三、脱卤素反应（dehalogenation）
• 在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃 类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃 剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同 的生物代谢过程。
生物转化反应 内源性物质缩合
.
5
§2 药物代谢的酶
• 细胞色素P450酶系 • 还原酶系 • 过氧化酶和其他的单加氧酶 • 水解酶
.
6
§3 第Ⅰ相的生物转化
• 官能团化反应 • 通过氧化、还原或水解作用，在分子结
构中引入（氧化和羟化）或暴露出（还 原或水解）极性基团
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7
一、氧化反应
• 药物代谢中的氧化反应，主要是通过氧 原子的引入，形成羟基或氧化物