肝肾综合征

肝肾综合征HRS
肝肾综合征(hepatorenal syndrome, HRS) 是严重肝病、肝硬化和门静脉高压患者晚期出现的一种功能性、肾前性急性肾功能不全,预后差,死亡率高。

其主要病理生理特征是内源性血管活性物质异常引起肾外全身动脉扩张和循环血量不足,导致肾血管显著收缩和肾小球滤过率(GFR) 骤然下降。

定义：HRS 是慢性肝病患者出现进展性肝功能衰竭和门静脉高压时,以肾功能不全、内源性血管活性物质异常和动脉循环血流动力学改变为特征的一组临床综合征。

在肾脏,显著的肾血管收缩导致GFR 严重下降。

在肾外的全身循环系统,则出现明显的动脉扩张,导致全身血管张力下降和动脉压降低。

需要明确,HRS 是功能性肾功能不全:严重肝病患者内源性血管活性物质异常,导致外周动脉舒张和有效循环血量不足,通过神经体液调节介导肾血管强烈收缩导致肾缺血和GFR 下降。

HRS 患者肾小管功能完好,无器质性肾组织改变。

不过虽然这种肾损害是功能性的，但若不能尽快纠正，肾小管内微血栓广泛形成后将演变成器质性病变。

在肝功能衰竭者中,HRS 发生率为60 %～80 %;国外文献报道,肝硬化腹水者一年的HRS 发生率为18 % , 五年的发生率为39 %。

一旦发生HRS ,治疗相当困难,预后差,中位生存时间仅1.7 周, 3 个月病死率高达80 %～100 %。

发病机制：主要是肝硬化失代偿期或其他严重肝病所引起的外周血管、广泛的内脏血管床及肠系膜血管网扩张，有效血容量不足，导致肾灌注降低，从而表现为急性进行性少尿性肾功能不全或衰竭。

是因
为过度的血管扩张和极度的血容量减少。

严重肝病导致多种扩血管物质(如前列腺素、一氧化氮、胰高血糖素、心房利钠肽、内毒素和降钙素基因相关肽等) 不能被肝脏灭活,或门静脉高压时经门体分流进入体循环,引起肾外全身动脉(尤其是内脏动脉) 扩张,导致有效循环血量不足、外周动脉压下降。

通过压力感受器和(或) 容量感受器激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS) 和交感神经系统,引起肾血管收缩、肾灌注减少、GFR 下降,最终导致HRS。

肝肾综合征的诊断标准：（国际腹水协会关于肝肾综合征的诊断标准）主要标准：①慢性或急性肝病伴有进行性肝功能衰竭和门静脉高压;
②GFR降低，血清肌酐（SCr ）> 1.5 mg/ dl(X88.5后近似换算成umol/L约132.6umol/L))或24小时肌酐清除率Ccr < 40 ml/ min,经撤停利尿剂及1.5 L 等渗盐溶液扩容治疗后,肾功能无持续性改善(SCr 下降至1.5 mg/ dl或以下;或Ccr 增至40 mL/ min 或以上) ;
③ 无休克、进行性细菌感染,无胃肠道体液丢失(反复呕吐或严重
腹泻) 或经肾体液丢失(腹水不伴外周水肿患者体重下降>500 g/ d ,持续数日;或伴外周水肿患者失液> 1 000 ml) 、目前或最近未使用肾毒性药物;
④蛋白尿< 500 mg/ d ,无尿路梗阻的超声影像学证据,无器质性肾脏病。

附加标准:①尿量< 500 ml/ d ;②尿钠< 10mmol ; ③尿渗透压> 血浆渗透压;④尿红细胞< 50/ HP ;⑤血钠浓度< 130mmol/L
临床表现和分类：
HRS 最常见于失代偿期肝硬化,其次为急性或亚急性肝功能衰竭。

多数患者存在黄疸、门静脉高压、肝臭和肝性脑病。

在严重肝病的基础上,导致有效循环血容量降低的因素,比如不正确利尿、大量快 速放腹水、上消化道出血、消化液丢失(反复呕吐或腹泻) 、细菌感染(如自发性细菌性腹膜炎) 等,均易促发HRS。

肾毒性药物(如氨基糖甙类抗生素或非甾体抗炎药) 的应用也会增加HRS 的发病率。

HRS 肾损害表现为血清尿素氮(BUN) 和肌酐(SCr) 水平的进行性升高、少尿、低尿钠和稀释性低钠血症。

影像学检查可见肾动脉狭窄、肾血流量减少而肾血管阻力指数增大。

HRS 肾脏病理改变是极其微小或正常的,无急性肾小管坏死(ATN) 或其他特异性病理改变。

但是,持续的HRS 肾脏低灌注状态最终则造成ATN。

HRS 肾外表现主要是外周动 脉张力和动脉压的下降。

HRS 临床特点:自发性少尿或无尿、氮质血症、稀释性低钠血症、低尿钠、动脉血压降低; 尿检结果与肾前性氮质血症相似, 而与急性肾 小管坏死相反; 彩色超声检查显示: 肾动脉内径明显变窄, 肾血流量显著减少, 肾脏阻力指数增加。

根据HRS 临床特点分为两种类型: Ⅰ型以快速进展的肾功能减退为特征,2 周内SCr 水平增高至最初的2 倍,达到 2.5mg/ dL (221μmol/ L) 以上,或肌酐清除率(Ccr) 下降50 % , 低于20mL/ min。

Ⅱ型HRS 通常发生于肝硬化肝功能相对稳定、利尿剂抵抗的难治性腹水患者,表现为肾功能损害进展相对缓慢,可持续数周至数月,均存活期为0. 5～ 1 年。

HRS预后差,死亡率极高。

目前唯一确切有效的治疗方法是肝移植,由
于HRS死亡率极高,使患者获得肝移植的机会大为减少。

药物治疗、TIPS 或血液净化治疗可以为肝移植手术的实施提供有效的过渡。

药物治疗:1治疗肝肾综合征的关键在于增加有效循环血量，适当收缩以扩张的内脏及肠系膜毛细血管网，减少内脏血流量，降低门静脉系统的压力，尽可能地降低由神经性和体液性因素所导致的肾内血管平滑肌收缩程度，提高肾血流量，以增加肾小球滤过率和尿量，降低血清肌酐水平。

扩容治疗可作为HRS 的基础治疗。

一般认为, HRS 血液动力学属低排高阻型或由过度利尿、大量放腹水、出血等引起血容量减少因素时, 可试用扩容治疗, 扩容治疗包括静脉滴注全血、血浆、白蛋白、右旋糖酐或代血浆等。

液体入量应限制于500～1000m l 内, 过度扩容可引起肺水肿、曲张的静脉破裂出血或加重稀释性低钠血症等危险, 故扩容时应严密观察生命体征变化。

理想的血管收缩药物是选择性的作用在内脏动脉，而对内脏外循环没有作用，以避免缺血性并发症。

肾血管扩张剂及肾外血管收缩剂 早期给予小剂量多巴胺[ 2～5μg/ ( kg·min) ] 对HRS 急性肾功能减退无效。

更大剂量的多巴胺则通过增加内脏血流及门脉压使高动力循环状态恶化。

鸟氨酸加压素是血管加压素V1 受体激动剂,具有较强的全身及内脏缩血管作用(选择性作用于胃肠道毛细血管床),而对肾动脉没有显著的收缩作用。

该药能拮抗外周血管舒张引起RAAS 激活,缓解HRS 时肾血管的强烈收缩,改善肾灌注。

血管加压素类似物: 特利加压素(Terlipressin)
（商品名可利欣） 有很强的血管收缩功能, 静脉应用此药可每4～ 6h 给0. 5～ 2.0mg,持续使用至血清肌酐值< 132. 6umol/L维持15d, 治疗有效的患者一般在用药12～ 24h 内尿量增加, 而在数天后GFR 才增加。

应用特利加压素每12h 静脉注射1mg 疗程15d, 肾功能及体循环血动力学明显好转, 临床预后改善, 且对该药敏感的少数患者可再次发生HRS, 但再次治疗通常仍有效。

鸟氨酸加压素虽有效, 但由于其引起的缺血并发症, 现已基本不用或十分谨慎应用。

研究认为鸟氨酸加压素联合多巴胺治疗HRS 是有效的,尤其可作为肝移植术前准备的过渡治疗。

用15天ornipressin(2IU/d)合用清蛋白等容量扩张剂对I型HRS有明显疗效。

还有研究提示甘氨酰加压素对HRS 具有肯定的疗效。

血管收缩素对I型HRS的应用指南:（1药物治疗目标：降低血清肌酐水平使其小于132umol/L;(2推荐药物剂量：①特立加压素静脉滴注，0.5mg/4h.可逐步提高剂量（每2-3d）至1mg/4h.若血清肌酐水平没有降低，可升至2mg/4h.②甲氧胺福林2.5-7.5mg/次，po tid.同时奥曲肽皮下注射100ug/次。

Tid.③去甲肾上腺素0.5-3mg/h持续静点。

（3同时静点白蛋白第一天1g/d.随后增至20g/d (4血管收缩剂可导致缺血，应当避免发生心血管，外周血管及脑血管疾患，（5疗程1-2周。

2 α受体激动剂 作用于外周血管α受体引起血管收缩。

米多君和奥
曲肽治疗Ⅰ型HRS 可显著改善患者肾功能,而且无明显副作用,提示该方法治疗HRS 是有效且安全的。

3经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt , TIPS) TIPS 治疗的重要意义在于延长HRS 患者生存期,等待肝脏移植机会。

血液净化治疗 目前多使用连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy , CRRT) 。

该治疗可延长HRS 患者的生存期,适用于具有肝移植指征者。

高渗盐水：
高渗盐水不仅可纠正血浆低钠、低渗状态, 使细胞内水分向细胞外转移, 而且由于血容量的增加, 使肾素血管紧张素醛固酮系统活性受到抑制, 从而缓解HRS 的病理改变。

所以肝硬化腹腔积液患者在使用利尿药时, 不应因钠潴留及稀释性低钠的传统观念一味限钠治疗。

时凯时注射液能较好地预防肝肾综合征出现.在护肝、降酶、退黄等综合对症支持治疗基础上予北京泰德制药有限公司生产的凯时
注射液10～20μg 加入生理盐水50 mL 中微泵静脉点滴或加入5 %葡萄糖液250 mL 中静脉滴注,每日1 次或每12 h 1次,根据患者不良反应与耐受情况调整输液速度[列腺素E( PGE) 为一组细胞分子,属于
二十碳不饱和脂肪酸,主要是花生四烯酸代谢过程中的中介产物,其
保护肝细胞、改善肝功能的作用已得到部分学者的认可。

主要是通过抑制肿瘤坏死因子α的生成,抑制细胞毒作用和提高肝细胞内cAMP
含量,抑制磷酸酯酶活性,从而保护肝细胞和溶酶体膜,防止肝细胞坏
死,同时前列腺素E 能扩张肝、肾血管,对抗循环中缩血管物质及抵消不正常的肝细胞释放的某些未知激素物质,从而改善肝、肾的血流,
促进水钠排泄及肌酐清除。

凯时注射液是将前列腺素E 封入直径为0. 2μm 的脂微球中,巧妙地利用脂微球的载体特性,将药物运送到病变部位,减少了药物在肺部的灭活,降低了药物对血管的刺激作用,更体现出它作用的专一性.]
原位肝脏移植(orthotopic liver transplantation ,OLT) 是治疗HRS 唯一有效的方法。

该手术可以改善肝病、恢复肾功能,从而显著提高HRS 患者的生存率。

在处理肝肾综合征时, 以下几方面值得重视: ①避免使用各种肾毒性药, 以免加重肾功能损害; ②注意预防、处理各种感染、上消化道出血, 及时纠正各种引起肾前性肾衰的诱因; ③必要时给予氧疗, 纠正低氧血症; ④有大量腹水时应注意鉴别真性低钠血症和稀释低钠血症, 根据具体情况采取纠正低钠血症的治疗措施; ⑤积极纠正低钾血症有利于代谢性碱中毒和低钠血症的纠正, 纠正代谢性酸中毒有利于纠正和预防高钾血症。

肝硬变者在血肌酐、尿素氮升高之前,就已经存在肾小球滤过率(glomerular filtration rate , GFR) 和肾血流量( renal plasma flow ,RPG) 的下降,称为亚临床肝肾综合征(preclinical stage of HRS),常规的肾功能检查不能识别。

亚临床HRS 在内毒素血症(endotoxemia) 、利尿过度、消化道出血等诱因作用下,很快即发展为HRS。

引起肝肾综合征的关键环节是肾血管收缩，导致肾皮质血流量和肾小球滤过率持续降低。

参与这种功能性改变的因素：①交感神经兴奋性增高，去甲肾上腺素分泌增多。

②肾素血管紧张素系统活动增强，致使肾血流量及肾小球滤过率降低。

③肾前列腺素合成减少，血栓素A2活动增强，NSAID的药物由于抑制PGs可诱发肝肾综合征。

④失代偿期肝硬化患者常有内毒素血症，内毒素有增加肾血管阻力的作用。

⑤白三烯产生增加，因具有强烈的收缩血管的作用，在局部引起肾血管收缩。