肺癌的筛查和早期诊断

・第十届世界肺癌大会述评・肺癌的筛查和早期诊断

车国卫　周清华

【中图分类号】　R734.2

肺癌的筛查和早期诊断是提高肺癌治愈率、降低死亡率、延长生存期和改善肺癌患者生活质量的主要手段。简便易行、经济适用和准确可靠的检查手段是肺癌筛查和早期诊断的主要方法,其中引人注目的是低剂量螺旋CT和肺癌分子标志物的研究。2003年8月10～14日在加拿大温哥华举行的第十届世界肺癌大会上,有60余篇论文涉及到肺癌的筛查和早期诊断方法,分别从胸部X线片、CT、痰细胞学、纤维支气管镜和肺癌的分子标记物等方面进行了论述,尤其是前几年多中心大样本的前瞻性随机对照研究(RCT)的结果已开始有报道。现就本次大会及最近有关肺癌筛查和早期诊断的研究加以评述,以期有所借鉴。

1　肺癌筛查和早期诊断的的必要性和可能性

肺癌是目前世界上恶性肿瘤死亡的主要原因,发病率和死亡率呈上升的趋势。2002年美国新增肺癌病例172000人,当年因肺癌而致死的人数为157000人,死亡率为90%[1]。在我国2000年男性肺癌死亡率为40.1/10万,女性为17.2/10万[2]。近30年来,尽管肺癌外科治疗技术有了很大的进步,但肺癌的长期生存率仍然只有10%～15%。其主要原因是80%的肺癌患者就诊时已属于晚期,治疗效果差。而Ⅰ期肺癌的5年生存率可达到80%以上。可见,肺癌的早期诊断和早期治疗是提高肺癌患者生存率和降低死亡率的必要手段。肺癌的发生、发展、侵袭和转移是一个极其复杂的多阶段、多步骤的过程。肺癌从细胞的恶性转化、癌前病变、原位癌、浸润癌或转移到死亡的自然病程为20～30年,比如吸烟所致的肺癌,从癌细胞生长到直径1cm需8～10年,直径1cm的非小细胞肺癌(NSCLC),不经任何治疗,多在2～3年内死亡。癌的渐变过程,使肺癌的早期诊断和早期治疗成为可能,而近年来影像学和分子诊断技术的进步,更使肺癌的早期诊断成为可能。

作者单位:610041　成都,四川大学华西医院四川省肺癌分子重点实验室、胸心外科(通讯作者:车国卫)2　肺癌筛查和早期诊断的研究现状和进展

2.1　胸部标准X线照相(CXR)　开展肺癌筛查和早期诊断的主要依据大多数源于设计优良、实施严谨的多中心、大样本、病例对照研究和前瞻性随机研究,其中以美国NCI发起的四个RCT研究最有说服力,其中的三项是以美国为首的多个国家参与的RCT研究,另一个是在前捷克斯洛伐克进行的。4个RCT研究中共有38000人参加,其中“Mayo Lung Cancer Pro2 ject”项目从10933个45岁以上吸烟男性中以CXR 和痰细胞学检查筛选出9211人进行随机分组:普查组有4618人,对照组有4593人;普查组每4个月接受一次CXR加或不加痰细胞学检查,而对照组每年接受一次相同的CXR检查。而在前捷克斯洛伐克进行的试验与此类似,普查组每6个月接受一次CXR和痰细胞检查,对照组仅在第3年接受类似检查,在第4、5、6年末分别对所有人进行CXR检查[1,3]。基于以上两个研究,目前达成的共识是:第一,肺癌的筛查可以检出更多的早期肺癌,并且这些肺癌患者都可以进行手术治疗,提高了肺癌的治愈率;第二,可以提高肺癌患者的生存率,改善患者预后的生存质量;第三,不能降低肺癌的死亡率,基于“死亡率”作为判定肺癌筛查的金标准,胸部X线片只能用于对肺癌高危人群的筛查,而不能用于肺癌的早期诊断。但对于以上4个研究否定肺癌筛查降低死亡率这一结果的有效性,目前仍存在较大争议。美国Mayo癌症研究中心的James 和杜克大学医学研究中心Edward教授总结了造成死亡率没有下降的原因:一是胸部X线照相患者的污染,即50%的对照组患者亦接受了X线检查;二是入选NCI研究的标准并不需要严重的吸烟史,其所需吸烟强度标准为入选前当年吸烟20支,其平均吸烟量仅为20包/年;三是过度诊断;四是部分肺癌的侵袭力强,在早期诊断时已有远处转移,早期诊断并不能影响肺癌的进展;五是许多断定没有癌症的患者,实际上其痰标本中已显示有癌细胞存在的证据;六是数据处理和统计分析过程有不恰当的地方。尽管上述研究没能

降低肺癌的死亡率,Mayo研究者也认为CXR漏诊率高,但目前CXR的质量明显优于70年代,数字化胸片对检出小肺癌的研究越来越多[4]。因此,本次大会上Edward教授认为胸部X线对肺癌筛查和早期诊断的价值需要进一步的研究。目前NCI正在进行一项CXR在筛查肺癌中作用的研究,该项研究计划历时16年,筛查人数74000人,目的是评价该项研究方法能否降低60～74岁老年肺癌的死亡率。

2.2　低剂量螺旋CT　近几年胸部低剂量螺旋CT作为肺癌筛查的工具引起了人们的广泛兴趣,即低剂量螺旋CT扫描时设定条件为:电压140kV,电流40mA,螺距10mm,呼气末一次性扫描完成,扫描后5mm肺窗重建。美国、日本、德国已有这方面的报道,研究发现低剂量螺旋CT与常规剂量CT相比,降低了患者接受的放射剂量,同时对肺结节检出也有较高的敏感度,可以作为肺癌筛查和早期诊断的工具。

两个比较大的研究分别是:一是Henschke等于1992年开始进行的Early lung cancer project(ELCAP)方案,利用非对照研究,估计每年一次的肺癌筛查结果;二是1993年日本东京抗癌协会(ALCA)在40岁以上的男性和女性中完成了CXR合并CT的研究。以下是其研究结果。

Henschke[5]在1000名志愿者中同时进行CXR 和低剂量CT筛查,结果发现CT对非钙化结节的检出率为CXR的3倍(23%对7%),肺癌的检出率为CXR的4倍(2.7%对0.7%)。日本的Kaneko等[6]报道在高危人群中,周围型肺癌的检出率为0.3%,其中73%的肺癌在CXR上为阴性。日本的Sone等[7]进行移动螺旋CT筛查研究发现,肺癌的检出率为0.48% (19/3967),CT检出率是同一地区以前每年一次的荧光摄影和痰细胞学检出率的10倍。相对于CXR,低剂量螺旋CT显著提高了非钙化小结节的检出率。

美国的David等[8]对1520名志愿者进行低剂量螺旋CT筛查,51%(782/1520)的志愿者有一个或多个结节,共发现结节1646个(有32例志愿者的肺结节数大于6个),其中39%的结节直径≤3mm,每年CT检查两次;50%为4～7mm,每年CT检查3次; 10%为8～20mm,1%为>21mm,后两者进行增强CT和活检。结果共发现肺癌28例(1.7%)。在直径小于7mm的肺结节中共有7个是恶性。

日本ALCA的Kaneko等[9]报道了从1975～2002年分两个阶段的研究结果,第一阶段(1975年9月～1993年8月),应用胸部X线和痰细胞学筛查了26 338例,共检出肺癌43例(0.16%),痰细胞学检出15例,X线检出38例;43%(18/43)的肺癌是ⅠA期。第二阶段(1993年9月～2002年8月)对15342例受检者应用低剂量螺旋CT、CXR和痰细胞学进行研究;共检出61例(0.4%)肺癌,痰细胞学检出12例,CXR检出15例,CT检出55例;85%(52/61)的肺癌是ⅠA 期。可见低剂量螺旋CT显著提高了早期肺癌的检出率。

美国的Melvyn等[10]研究了低剂量螺旋CT筛查与肺癌分期的关系,对1151例高危人群进行研究(平均年龄60.2岁,男性占59%,平均吸烟57.9包/年)。首次筛查有35%的受检者有肺部的异常;重检共发现28例肺癌,其中NSCLC24例,小细胞肺癌(SCLC)4例;在24例NSCLC中,14例(58%)为Ⅰ期,2例(8.3%)为Ⅱ期,3例(12.5%)为Ⅲ期,5例(20.8%)为Ⅳ期;这与J HL P筛查肺癌的研究结果相似(早期肺癌检出率为58%,晚期肺癌检出率42%);但是Ⅰ期肺癌检出率(14/1151,1.2%)是J HL P的3倍(42/10487, 0.4%)。

Henschke[5]的报道中,首次和重复筛查检出27例肺癌,其中81%为Ⅰ期。Ⅰ期肺癌的检出率,CT为CXR的6倍(2.3%对0.4%),而且即使在Ⅰ期肺癌, CT检出的肺癌其病灶均明显小于CXR检出者。在CT检出的肺癌中,15例(56%)病灶直径≤10mm,其中只有两例在CXR上被发现。在CT检出的27例肺癌中,只有4例被CXR检出,有23例被漏诊。Kaneko 等应用CT筛查对9998例肺癌高危人群进行筛查,共发现36例肺癌,其中82%是Ⅰ期肺癌。Sone等[7]回顾分析了44例CT筛查检出后经病理证实的肺癌并用胸部X线片作为对照,肺癌的直径为6～45mm,结果发现CXR漏掉了其中的77%(34/44),CXR检出肺癌的阳性率为23%(10/44)。可见,低剂量螺旋CT能检出更小、更早的肺癌。

在ELCAP方案中,Henschke发现96%(26/27)为可行手术切除的肺癌,明显高于Mayo Lung Cancer Project的51%(30/59)为可手术切除。

Henschke[5]估计在ELCAP方案中尚未随访完的病例生存率为60%～100%。K oike等对日本1963～1992年肺癌分3个阶段筛查,其总体5年生存率分别为33.7%、51.8%和58.4%。

从以上的结果可以看出,低剂量螺旋CT显著提高了检出小结节和早期肺癌的能力,相对于CXR,低剂量螺旋CT能准确地发现更小的结节。就恶性小结节而言,CT检出结节的可治愈率显著高于CXR检出的结节。此外,低剂量螺旋CT的费用和放射剂量都