药物涂层支架研究进展概述

药物涂层支架研究进展概述
作者李慧指导老师陈新梅
2010级药学院中药专升本2班学号20102415
摘要：支架内再狭窄是困扰冠心病介入治疗长期疗效的难点问题, 近年来药物涂层支架研究的迅速发展为解决这一难题带来了希望。

冠心病是发达国家致死的主要原因之一, 在中国发病率也逐年升。

经皮腔内冠状动脉成形术( PTCA ) 是冠心病治疗史上的一次革命。

药物涂层支架的问世,尤其是Sirolimus和Paclitax el 覆膜涂层支架的出现或许是解决再狭窄问题的一个希望。

本文对药物涂层支架研究的基础和最新进展作一简要综述。

关键词：涂层支架药物冠状动脉研究进展
冠心病无论发达国家还是发展中国家在疾病病死率中都占有重要地位。

而对它的治疗,在过去的十年里,也发生了革命性的变化。

曾经一度被认为只有经过外科手术才能解决的复杂多支冠脉病变,现在已成为包括冠脉内球囊成形术和支架置入术在内的常规治疗方法[1]。

然而这一治疗的主要局限性就是支架内再狭窄( ISR) ,目前普通支架再狭窄发生率为10%～30%。

再狭窄的发生还会导致再梗死,进而需再次行冠脉内介入治疗甚至需行外科搭桥术[2]。

对冠心病治疗的重大突破就是有了药物涂层支架(DES)的发展。

DES能够将ISR率降至5%以下。

进而DES 的应用被誉为冠心病介入治疗的第3个里程碑。

1 药物涂层支架的概念
药物涂层支架( coated stent) 通过不同方式将某些金属、药物或聚合物包被在金属支架表面, 从而改变其表面特性, 减少血栓形成减轻平滑肌细胞增生反应或增加X 线下的可视性。

曾经使用过的涂层有金涂层、铂涂层、碳化涂层、磷酸胆碱( PC) 涂层等。

也有药涂层支架如肝素涂层支架。

[3]
2 药物涂层支架的作用机理
药物涂层支架的涂层药物包括肝素、皮质类固醇、抗细胞增殖剂等。

这些药物常与人工合成的多聚体融合，涂于支架表面，并且能够在体内病变处局部达到有效血药浓度并持续而稳定地释放数周或数月，可起到抗血栓形成、抗炎作用，并通过抑制蛋白质合成、抑制免疫和抗有丝分裂等作用抑制血管平滑肌增殖，抑制内膜增厚，防止PCI术后再狭窄的发生。

3 药物涂层支架的组成
药物涂层支架主要由支架(金属、聚合物、可吸收合金、可降解支架)、基质和药物3部分组成，以金属支架为载体携带药物到达血管损伤局部，使药物在较长的时间内充分释放到血管壁内，减少支架置入后再狭窄的发生。

利用甲基烯酸树脂或该树脂与乙烯的共聚物作为基质涂层, 涂层厚度约5m～10m, 重量多为500g , 药物与多聚物基质比例一般为3∶7。

有些支架在药物/基质涂层表面覆盖了一层不含治疗药物的纯多聚物保护层,使药物释放时间进一步延长[4]。

3.1 涂层支架支架设计多以普通金属支架为基础，而普通金属支架在技术上
已经比较成熟。

部分支架通过设计上的改良，使之能够携带更多的药物。

例如，Conor支架采用激光切割打孔技术，增大了支架的表面积，同时增加了支架表面的带药量。

药物涂层支架根据药物不同分为以下几类：抗炎药物涂层支架(地塞米松、甲泼尼龙等)，抗迁移、抗增生药物涂层支架(雷帕霉素、紫杉醇、放线菌素D及中药川芎嗪、大蒜素等[5]。

药物涂层研究包括药物缓释载体的选择，药物缓释体设计及选择合适的药物。

支持内膜愈合的药物涂层支架(雌二醇)及其他药物涂层支架(一氧化氮、血管肽素、3-羟基丁酸与3-羟基己酸共聚酯)。

其功能主要是抑制支架置入后血管内膜增生，降低血管再狭窄的发生率。

常用的药物涂层支架制备方法分为浸涂法和喷涂法两种[6-7]。

药物涂层支架改善了冠状动脉支架置入治疗的预后，也带来许多新的问题。

药物涂层支架在防止再狭窄的同时，又增加了延迟血栓形成的风险。

目前支架涂层药物多使用单一药物，而再狭窄是由多种发病机制参与作用。

因此，支架上所涂药物不可能同时在各个环节发挥作用[8]。

现在还有报道采用完全生物可降解材料制作支架。

可降解高分子支架弹性好, 纵向缩短率相对较小[9]。

不仅能降低金属异体反应，同时也使整个支架成为药物载体，更具有广阔的应用前景。

3.2 药物载体除少部分药物可通过特殊工艺直接涂布于支架表面, 目前大
多数的DES都需要特殊涂层材料作为药物载体涂布于支架[10]。

涂层的作用是加强药物与支架的结合, 避免释放过程中的药物丢失,并且控制药物释放的速率和方向,对疗效起着至关重要的作用。

常见的药物载体有丙烯酸甲脂、硫酸软骨素、聚乳酸及其共聚物、聚己内酯、磷酸胆碱等, 均具有良好的组织相容性, 可减少局部炎症反应, 降低血栓形成发生率; 又能控制药物的释放速率, 满足靶部位的有效药物浓度, 降低全身毒副反应。

药物载体可以保证药物在支架扩张过程中不致流失, 并实现药物的可控性和时效性。

[11]药物与载体结合方式有两种：一种是载体材料具有较强的吸附药物能力,通过药物浓度梯度的扩散或者是载体材料的缓慢降解而达到药物的释放; 另一种是药物通过化学方式结合在载体材料的表面, 通过载体与组织及生理环境的相互作用来控制释放药物[12]。

3.3 涂层药物涂层药物的选择是DES的核心。

将涂层药物分为五大类:常用
涂层药物主要有抗血管平滑肌细胞增殖和迁移药物、、抗炎症药物，抗凝血药物和血小板功能抑制剂四大部分[13]。

（1）抗血栓药物，如肝素、水蛭素、前列环素、阿昔单抗等。

（2）抗炎症药物，如地塞米松(DXM)、甲基强的松龙、双磷酸盐脂质体等。

（3）抗VSMC增殖药物，是目前研究较多的一类药物，包括雷帕霉(RAPM)和紫杉醇(PTX)等，其他新型抗VSMC增殖涂层药物如血管肽素、环孢素A、甲基-RAPM 等也在陆续进行临床试验。

（4）抗VSMC移行药物，如巴马司他等。

（5）促内皮愈合药物，如17β雌二醇、血管内皮生长因子等。

4 目前常用的几种药物涂层支架及临床疗效
4.1 肝素涂层支架
肝素是经典的抗凝血药物，体外实验证实，高浓度肝素还具有抑制VSMC移行和增殖的作用。

尽管动物实验证实肝素涂层支架有助于减少损伤动脉的NI增生，但包括BENESTENT-Ⅱ等在内的国际大规模临床试验表明，临床应用肝素涂
层支架对于降低ISR发生率并无帮助，可能与达不到足够的局部血药浓度有关。

4.2 地塞米松（DXM）涂层支架
DXM具有抗炎和免疫抑制作用，可以减少支架植入术后早期炎症反应，降低ISR发生率。

磷酸胆碱涂层作为地塞米松的优良载体, 它的有效药物浓度释放时间为28d[14]。

目前已有DXM-PC涂层支架，基于该支架的STRIDE试验多以欧洲为中心、非随机对照设计的研究，共选中71个病例，6个月随访的结果表明病人的心绞痛症状得到明显改善，心脏主要的不良事件（MACE，包括猝死、心肌梗死、再次PTCA、冠状动脉搭桥等）的发生率为3.3%，ISR发生率为13.3%，均低于普通支架ISR的平均水平。

4.3 雷帕霉素（RAPM）涂层支架
RAPM是一种细胞静止药物，最早被FDA批准用作肾移植后免疫抑制剂，其主要药理作用是通过特异性作用于雷帕霉素靶蛋白（mTOR），阻断细胞周期G1期向S期的转变，从而抑制细胞增殖，此外，RAPM还具有抑制VSMC移行和降低炎症反应的作用。

雷帕霉素涂层支架使用甲基丙烯酸酯共聚体作为控释介质，控制药物的释放。

缓慢释放型雷帕霉素涂层支架的药物释放过程可维持28天。

雷帕霉素涂层支架具有很高的血液相容性,极少形成血栓。

和其它预防再狭窄的药物不同，雷帕霉素是细胞抑制剂，对平滑肌细胞无细胞毒性作用，从而可避免由于潜在的动脉壁损伤而引起的晚发血栓形成或动脉坏死。

动物实验观察到雷帕霉素的内膜增生抑制作用，组织学分析和定量冠脉造影发现，雷帕霉素涂层支架的炎症反应、内膜区域和面积狭窄程度较对照组显著减低。

第一个关于雷帕霉素涂层支架的临床对照试验纳入19个中心238例冠脉单一病变的患者，6个月冠脉造影结果显示，雷帕霉素支架组无再狭窄发生，而标准支架组再狭窄发生率为27%；雷帕霉素支架组后期血管管径狭窄程度较标准支架组明显减轻(P实雷帕霉素涂层支架不增加血栓、动脉瘤的发生率，未增加住院期间的MACE，未增加院外死亡率和心肌梗死发病率；标准裸支架组支架内再狭窄率为35%，而雷帕霉素涂层支架组为3%，降低了91%。

[15]ISR Registry试验应用RAPM涂层支架治疗ISR病变，两项试验均初步取得了满意的效果。

同时，RESEARCH试验是进行的一项大规模的临床试验，将RAPM涂层支架的适应证扩大到所有的PCI病例，其中也包括63%的B2/C型复杂病变，这一试验的结果将对RAPM涂层支架的临床效果作出更加全面的评估，并对DES的临床推广应用产生深远的影响。

4.4紫杉醇（PTX）涂层支架
紫杉醇是目前临床常用的一种抗肿瘤药物，在适当剂量可抑制平滑肌细胞的增生和迁移，从而抑制内膜过度增生，预防支架术后再狭窄[16]。

它的微管聚合作用能使细胞产生稳定而无功能的微管，低剂量时可抑制细胞G0/G1期转变，高剂量时则引起细胞M期阻滞，使细胞凋亡。

目前常见的PTX涂层支架有三类: 第一类是无聚合物PTX涂层支架，如ACHIVE、Supra-G支架等，均将PTX直接涂布于金属支架表面，不包含聚合物涂层，携带PTX的药量有高剂量和低剂量之分。

ELUTES、ASPECT、DELIVER等临床试验证实，此类PTX涂层支架能够显著抑制动脉NI增生，降低ISR发生率，且治疗效果与PTX剂量呈正相关，但值得注意的是，其MACE发生率与对照组相比并无明显改善。

第二类是7-已酰PTX （QP2）涂层支架，大多采用QP2-Polymer袖状鞘涂层。

7-已酰PTX 涂层支架能够降低
早期ISR的发生率，但长期观察却发现有迟发ISR现象。

此外，有报道称QP2支架术后有较高的迟发性血栓发生率，基于该支架的SCORE试验因血栓发生率高达9%而被提前中止[17]。

以上结果提示QP2涂层支架植入后可能存在局部延迟愈合现象，现已不主张使用。

第三类是PTX－聚合物涂层支架，商品名为TAXUS，是目前唯一上市的涂层支架。

TAXUS支架是采用特殊的脂溶性涂层材料Translute，带药量一般为1μg/mm2，按药物释放速率分为中速释放和慢速释放两种支架，基于该支架的一系列试验已初步证实了其易用性和有效性，各种疗效指标与RAPM涂层支架基本相同。

4.5. 巴马司涂层支架
巴马司他是一种广谱基质金属蛋白酶抑制剂，通过抑制细胞外基质的降解，进而抑制动脉损伤后VSMC的激活及迁移，基于巴马司他涂层支架的BRILLIANT 试验结果提示该支架对防治ISR无显著效果，目前有关巴马司他涂层支架的临床试验已经暂停。

5 药物涂层支架的不良反应及副作用
5.1 支架内血栓( stent thrombosis) : 无论随机临床试验结果或临床注册
登记资料均未显示DES 较普通裸支架增加支架内血栓形成的频率, 但随资料积累和DES 适用范围的扩展, DES 无疑会更多地应用于较为复杂的病变, 因此支架内急性、亚急性和晚期血栓问题仍值得关注[18]。

5.2 动脉瘤( aneurysm) : 动脉瘤形成是支架置入术后较少见的晚期并发症,
虽然现有临床研究资料表明DES 置入后动脉瘤发生率很低,且与普通裸支架相似, 但因随访时间尚短, 有必要继续观察。

5.3 贴壁不良现象( malapposition) : 支架置入后贴壁不良现象一直被认为
是增加支架内急性和亚急性血栓形成的因素之一，尽管某些临床试验( 如SIRIUS)显示DES 置入后不完全贴壁现象未增加相关临床事件，但适当加压扩张, 必要时应用血管内超声核实支架扩张状态和贴壁情况仍是DES置入的技术要点之一。

5.4 边缘效应( edge effect) : DES 可消除支架内的新生内膜增殖, 而邻近
支架边缘的组织增生就变得越发明显。

支架不能完全覆盖病变、支架外( 尤其支架近端)血管内膜损伤以及支架之间因未准确交迭而留有间隙等技术因素都可能造成。

[19]所谓地理丢失(geographic miss) 现象而增加支架置入血管段( insegment)内再狭窄的发生率, 尤其值得每一位术者操作过程中高度重视。

5.5 支架断裂: 近年来药物支架断裂的病例被相继报道[20],为药物涂层支
架抑制了内皮细胞的过度增生, 支架断裂常发生在无内膜生长的地方, 而关于裸支架断裂的病例报道并不多见。

有研究者质疑药物涂层支架可能并非彻底消除了再狭窄, 而仅仅是推迟了它的发生。

Hoffmann 等[21] 对于置入药物涂层支架后的患者进行四年随访的结论得出, 药物涂层支架所造成的晚期支架贴壁不良的概率与裸支架比较, 其发生率明显高于裸支架( 25% vs 8. 3%, P< 0. 001) 。

6 结语
药物涂层工艺的开发仍在如火如荼地进行中，各种不同涂层工艺不断得到更新和完善。

新开发出的工艺已经基本能够克服不同工艺带来的局限性，如采用对金属表面使用吸附性能更强的聚合物，金属支架表面的孔洞设计则提高了药物的上载能力。

同时，生物可降解支架开始得到开发和应用，预示着心血管介入治疗进入了一个新的阶段。

药物涂层支架应用的时间还很短，此领域仍存在许多争议，对一些特殊血管病变和长期临床疗效的结果仍然模糊，同时，对于不同工艺制作的药物涂层支架与其临床表现的对比资料也很少。

随着技术的发展和应用，新的涂层工艺的开发和多种涂层工艺的联合运用会使这项技术更完善、成本更低，更加造福于广大的患者。

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