脊髓损伤再生修复及临床转化研究

·述评·

DOI:10.3877/cma.j.issn.2095⁃123X.2019.03.001

作者单位:100070北京,首都医科大学附属北京天坛医院神经外科

通信作者:赵继宗,Email :zhaojizong@

“脊髓损伤再生修复机理及临床转化研究”重大项目,是国家自然科学基金重大项目面向科学前沿和国家经济、社会、科技发展及国家安全的重大需求中的重大科学问题,超前部署,开展多学科交叉研究和综合性研究,充分发挥支撑与引领作用,提升我国基础研究创新能力。脊髓损伤再生修复作为《国家自然科学基金“十三五”发展规划》制定的“十三五”第三批36个重大项目指南之一,其目的在于面向脊髓损伤后神经再生与功能恢复的重大需求,开展再生修复机理和临床转化研究,阐释脊髓损伤后微环境

变化规律,发现损伤微环境中与脊髓组织再生相关的新因子;重构脊髓损伤后的再生微环境,实现神经干细胞向功能神经元的定向分化;促进脊髓损伤后神经功能恢复,阐明脊髓损伤后干细胞激活、迁移、神经元定向分化、与宿主神经元形成连接以及轴突髓鞘化的机制;建立规范的脊髓损伤临床研究路径,推进脊髓损伤再生修复研究成果的临床转化,探索脊髓损伤再生修复治疗新策略。本文就脊髓损伤的修复与再生机制的研究背景和下一步研究计划予以阐述,以期推动脊髓损伤再生修复基础研究成果的临床转化。

一、研究背景

脊髓损伤是指由于各种不同伤病因素引起的脊髓结构、功能的损害,在受损脊髓的相应节段出现各

脊髓损伤再生修复及临床转化研究

赵继宗

赵继宗,教授,主任医师,博士生导师,中国科学院院士,香港外科医学院“荣誉院士”。1969年毕业于第四军医大学,1990年被派往美国体斯顿医疗中心进修神经外科1年,次年转到美国Henry Ford 医院神经外科,进修脑血管病的手术治疗以及显微神经外科。现任国家神经系统疾病临床医学研究中心主任,北京脑科学与类脑研究中心专家委员会副主任,首都医科大学神经外科学院院长、附属北京天坛医院神经外科学系教授、主任,中国卒中学会会长,世界神经外科联盟执委,Dandy 神经外科学会中国主委,《中华医学杂志(英文版)》副主编,《中华神经外科杂志》(英文版)主编,Journal of Clinical Neuroscience 等国际神经外科杂志编委。

中华医学会神经外科分会第四、五届主任委员。长期从事神经外科学临床和基础研究工作,在国内率先建立具有国际先进水平的微创神经外科技术平台,将神经外科手术从脑解剖结构保护提升到脑功能保护,展开脑功能保护和脑功能重塑基础研究,推动我国神经外科学达到国际水准。曾参加国家“七·五”、“八·五”科研攻关。担任国家“九·五”和“十·五”“脑卒中规范化外科治疗的研究”的课题负责人。获得国家科技进步二等奖3项,北京市和中华医学科技一等奖2项。先后在国内外专业杂志上共发表论文489篇,脊髓损伤收录189篇。主编《颅脑肿瘤外科学》等专著13部。主持制定了我国《临床诊疗指南⁃神经外科分册》和《临床技术操作规范⁃神经外科分册》。获国家和省部级科技进步奖11项。

【摘要】脊髓损伤是指由于各种不同伤病因素引起的脊髓结构、功能的损害,在受损脊髓的相应节段出现各种运动、感觉和括约肌功能障碍,肌张力异常及病理反射等的相应改变。脊髓损伤给患者及其家庭和社会带来巨大的压力和负担。作为“十三五”第三批36个重大项目指南之一,脊髓损伤再生修复这一课题成为当前最热门和最具挑战性的医学难题之一。本文就脊髓损伤的修复与再生机制的研究背景和下一步研究计划予以阐述,以期推动脊髓损伤再生修复基础研究成果的临床转化。

【关键词】脊髓损伤;再生修复;临床转化;

干细胞移植

种运动、感觉和括约肌功能障碍,肌张力异常及病理反射等的相应改变[1]。脊髓损伤多发生于青年男性,

其中80%的患者年龄低于40岁。脊髓损伤常见的病因包括创伤(交通事故、运动伤、枪击伤、射线等)、炎症(病毒、细菌感染)、肿瘤、血管畸形、先天畸形等。根据病因的不同,脊髓损伤可分为创伤性脊髓损伤和非创伤性脊髓损伤。创伤性脊髓损伤包括颈脊髓损伤、胸腰脊髓损伤、过伸损伤、开放性损伤、挥鞭样损伤等,非创伤性脊髓损伤包括血管性、感染性、退行性、肿瘤及其他。而创伤性脊髓损伤是最为常见的脊髓损伤类型[2]。

根据北京近年创伤性脊髓损伤流行病学研究报告显示:创伤性脊髓损伤的发生率约为(12.1~61.6)/ 1000000,并且呈现逐年增高的趋势。脊髓损伤不仅会导致患者出现严重的身体和心理伤害,还会造成整个社会巨大的经济负担。虽然近年来研究人员在脊髓损伤动物实验中已取得了许多进展,但对于脊髓损伤的临床应用和促进神经功能恢复的治疗方法依然进展甚微。

再生医学于20世纪80年代后期逐步兴起并发展起来,作为一个前沿交叉领域,再生医学应用生命科学、材料科学、临床医学、计算机科学和工程学等学科的原理和方法,研究和开发用于替代、修复、重建或再生人体各种组织器官的理论和技术的新型学科和前沿交叉领域。从再生医学角度看,脊髓损伤后脊髓神经组织坏死、液化及瘢痕或空洞的形成是阻碍自身神经再生修复的主要障碍。

二、科学价值

“脊髓损伤再生修复机理及临床转化研究”重大项目的科学价值在于:为急性与陈旧性脊髓损伤患者的临床救治及分级评判标准提供客观证据;明确神经再生胶原支架搭载外源细胞对脊髓损伤的最佳治疗时机、规范支架植入术式、较少操作的继发性损伤;明确神经外科显微镜下支架植入术后联合系统康复训练对急性、陈旧性脊髓损伤患者神经功能恢复效果。基础研究无论做再多的工作都距临床“最后1公里”,如何把基础研究的成果应用到临床从而为患者解决痛苦是研究的关键,也就是把“最后1公里”应用到临床。

三、研究内容

脊髓损伤的评定主要包括以下几个方面:(1)脊髓损伤的评价时间:一般认为能够预示预后的检查时间是损伤后72h到1周。太早会受到其他损伤、患者的觉醒水平、受伤前所服用的药物或酒精的影响。(2)脊髓损伤的预后:一般在2年内恢复,前3个月以感觉恢复明显,前6个月以运动恢复明显,1年以后恢复明显减慢。对预后影响的决定因素包括年龄、完全或不完全损伤、损伤的水平、开始的肌力、影像学检查(出血、挫伤、水肿或正常)。(3)脊髓损伤评定的内容包括:神经损伤水平(最尾端有完整的运动和感觉的水平,需要确定运动和感觉的平面);完全和不完全损伤:有无骶部残存[痛觉、触觉、肛门指诊时的肛门感觉(深感觉)和主动外括约肌收缩];脊髓损伤程度;部分保留区:神经损伤水平以下(完全损伤)有感觉或运动的发现。

然而上述脊髓损伤的评定标准尚存在一些不足,需要更加完善和科学性的新标准出现。为此,我们在新课题中制定脊髓损伤评价指标验证:(1)制定脊髓损伤程度术前诊断指标,明确完全性脊髓损伤评估标准;(2)对入组患者进行术前影像检查,评估脊髓损伤程度与功能量表契合度,以及术后功能恢复效果相关性研究;(3)建立包括功能评价,神经电生理监测、影像学评价及分子检测的无创性综合评估体系,为临床应用提供方便可靠的证据。

“脊髓损伤再生修复机理及临床转化研究”重大项目指南指出:通过生物支架材料、种子细胞及再生因子的有机结合与动态协作,重塑脊髓损伤后再生微环境,对生物支架材料的制备流程、种子细胞的种类及数量、再生因子的选择及配比等进行研究,形成标准化的功能性支架材料,用于脊髓损伤的干预性研究。为此,我们需要对神经支架植入的规范化进行验证,即通过疗效评估,判定支架及干细胞植入时机和适应范围,以及建立脊髓损伤支架植入手术操作规范。

脊髓损伤后,受损脊髓局部组织发生缺血、缺氧、水肿及干细胞激活等反应,进而出现神经轴突脱髓鞘、胶质细胞增生、神经元坏死等病理改变,最终造成损伤部位空洞或瘢痕的形成。与此同时,移植到损伤部位的神经干细胞主要分化为星形胶质细胞,并参与瘢痕的形成,而非分化为有功能的神经纤维。因此,在行神经支架植入术时需要对坏死瘢痕组织进行精确切除验证,通过术中电生理监测脊髓传导哑区,神经导航显微外科技术精确切除瘢痕组织,术后病理验证。

电刺激联合康复训练效果验证,目前对与脊髓损伤的康复治疗没有特别有效的治疗办法,新兴出现的硬脊膜外电刺激是否有效通过这项研究得到客观的判断,心理和营养的干预也是脊髓损伤被忽视的领域,也希望在这项研究里得到证实[3]。