沙利度胺的临床应用 PPT
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沙利度胺：里程碑式的手性药物
• 是一种非巴比妥类镇静药物 和免疫调节剂1
• 分子式是C13H10N2O4 • 在生理PH条件下有两种旋光异构体
− S异构体具有致畸作用 − R异构体有有镇静作用 • 两种异构体能互相转换
3D image of thalidomide
1.《中国药典》（2010版）
药代动力学
是金子总会发光的！
真心感慨
• 曾经有一个好药摆在我 面前,但我不知道,等到 失去处方权我才后悔莫 及,医生最痛苦的事莫 过于此。如果上天可以 给我再开处方的机会, 我会每天应用，如果非 要在这份权限前加一个 期限,我希望是：每一 天！
谢谢
结束
1. Gisele Colleoni et al. Eur J Haematol 2003 : 70 : 198–199 2. Yutaka Hattori et al. Eur J Haematol 2006 : 76 : 358–359 3. Stacey Berg et al. Cancer Chemother Pharmacol 2012 April ; 69(4): 943–947.
小结
沙利度胺，疑难杂症好帮手
• 以剂量滴定法制定个体最佳耐受剂量； 4 • 一般起始50-100mg/d，每周增加50mg，直至200mg/d，维持减半；
• 早期的标准方案+T并单T维持治疗； • 初始方案缓解后的维持治疗； 3 • 复发难治，传统+T，或单T；
• 炎症性疾病； 2 • 血管增生性疾病；
FDA：Orphan-only
EANO：Progression， 贝伐 中国指南：TMZ+T
QoL
CINV、CTID Rad-OU/P/E
DFS/PFS
靶向 耐药
专家共识
2017年版医保目录首次将沙利度胺归类： 抗肿瘤药及免疫调节剂
备注
不良反应及对策
1.致畸性：严格避孕，停药半年后怀孕。 2.嗜睡、头昏：夜间一次性给药。 3.便秘：多饮水，给予食物纤维或泻药。 4.皮疹/皮肤改变：立即减量或停药，恢复正常后，有一 些病人可继续服用。 5.水肿：用一些利尿药，如不行或病人不能耐受，立即减 量或停药。 6.神经性毒性（PN）：密切监测，如发生症状，立即减 量或停药，与复合维生素B片同服。 7.静脉血栓栓塞（VTE）: 应被密切监测，如果有VTE的临 床证据或风险，应常规抗凝（小剂量ASA：75mg）。
近年来国内外尝试用沙利度胺治疗移植物抗宿主病、克罗恩病、难治性多发性骨髓瘤、白血病、 强直性脊柱炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、白塞病、硬皮病及成人斯蒂尔病等，并取得了较好 的临床疗效。
第二十五章 皮肤科用药——P1366 【适应症】内服适于各型麻风反应如发热、结节红斑、淋巴结肿大、关节肿痛等，光敏性皮肤病如多 形性日光疹，日光性痒疹。也可用于结节性痒疹、盘状红斑狼疮、白塞病、泛发扁平苔癣、坏疽性脓 皮病等的治疗。
1965年
发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑
1961年
发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件
1957年
沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐
1953年 沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成
1. A.Keith stewart. Science 17 january 2014
沙利度胺分子结构
在分解过程中酶代谢与肾排泄物参与很少，因此药物相互作用 的危险性并不大;
− 其药物分布及代谢的个体差异甚微[2]。
1. Chen, T.L., et al. Drug Metab Dispos, 1989. 17(4): p. 402-5. 2.《中国药典》（2010版）
沙利度胺可穿过血脑屏障
BBB：blood-brain barrier
入组患者被随机分配至THD组或安慰剂组，两组均接受帕洛诺司琼和地塞米松治疗， THD组联合100mg bid d1-5的沙利度胺，对照组服用等量安慰剂。评估在第1-5天的 恶心、厌食。不良反应为轻至中度，THD组有镇静增加、头晕、便秘和口干，但是 比化疗的后生活质量还是好多了。
结论：在地塞米松和帕洛诺司琼基础上联合沙利度胺可以显著改善初次化疗患者 使用高致吐性化疗药物引起的延迟性恶心呕吐。
2004 JCO：沙利度胺的作用机制
沙利度胺
1、抗炎作用
3
2
1
1
2
2、抗血管新生
3
基质细胞
释放细胞
诱导肿瘤 毒介质
百度文库
细胞凋亡
5
4
NK细胞
3
IL-2↑ Γ-IFN↑
2
激活
单核细胞 CD8细胞
1
血管
沙利度胺
3、抗肿瘤作用
Paul Richardson et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 16 (August 15), 2004: pp 3212-3214.
可以与其它抗VEGF产品联合使用
多发性骨髓瘤指南（2018）
肿瘤科的临床应用
对症治疗
镇静-起效快，副反应轻。同时属非甾体抗 炎药，有镇痛作用，对癌痛有帮助，特别适 合癌痛病人。
镇吐-效果确切，副反应轻。对放疗所致呕 吐有较好效果，同时有止泻作用，可减轻放 疗所致纤维化和腹泻。
肿瘤科的临床应用
临床应用
• 各类炎性疾病 • 肿瘤科的应用
1.；2. ©1996-2013, Oxford Health Plans, LLC；3.《中国药典》2010版
FDA： 食品药品监督管理局（美国）；MHRA：药品和健康产品管理局（英国）； TGA：治疗商品管理局（澳大利亚）；EMA：欧洲药 品管理局；CFDA：中国食品药品监督管理局； Yes：正式批准；Orphan-only：孤儿药批准； Off-label：超适应症，参与保险计划； 1.；2. ©1996-2013, Oxford Health Plans, LLC；3.《中国药典》2010版
沙利度胺的临床应用
发展历程
沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程1
近800项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及150多种疾病
2006年
美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤
1998年
美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害
1994年
发现沙利度胺有抗血管新生（VEGF）作用——抗肿瘤作用
1991年
发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）作用——抗炎作用
7.…… 6.降解IKZF1/3 5.抑制bFGF 4.抑制VEGF 3.抑制TNF-α IL-1β inhibit IL-6 2.中枢抑制 1.抗5-HT3
1. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer. Science, 343(6168):256-257. 2. FRANK ME,MACPHERSON GR,FIGG WD. Thalidomide [J]. Lancet,2004,363（9423）：1802-1811
• 小分子，穿透强，弥散广； 1 • 多靶点TNF-α，VEGF，CRBN，Versican；
• 手性药物R，S ；
新进展：治疗化疗延迟性呕吐
刘云鹏教授（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任）——沙利度胺有效预防高 致吐性化疗药物所致CINV:一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照
2017年8月30日，由中国的研究团队开展的，沙利度胺预防高致吐性化疗引起的延迟 性恶心和呕吐的有效性的随机、多中心、安慰剂对照、双盲Ⅲ期临床研究CLOG 1302结果在JCO（美国顶级杂志）上发表。 该研究入组了656名既往未接受过化疗，拟接受高致吐性化疗（包括接受含顺铂方案 或表柔比星/多柔比星≥50mg/㎡+环磷酰胺方案）的恶性肿瘤患者。
沙利度胺荣登2017年第6届CSCO-CMT中国临床肿瘤 学年度进展评选十大研究
总结
1，最适合中国国情的抗肿瘤免疫靶向药物（来那度胺和泊马度胺用得 起吗）； 2，是肿瘤后线，跨线治疗以及疑难杂症的好帮手； 3，是老药新用，开展原创研究的新选择； 4，改善睡眠，抗抑郁，见效快； 5，联合加维持：小剂量，长期治疗。建议日剂量100mg， qn, 晚６ 点左右服用。联合放、化疗（分子靶向，介入）后，继续单药沙利度 胺维持治疗。 6,逆转耐药。
营养治疗
改善恶病质推荐用药，甲地孕酮长脂肪， 而沙利度胺长肌肉，二者联用增体重。
镇静、止吐、止泻、止痛、抗炎、抗纤维 化，沙利度胺简直就是为放化疗而生的神药 ！一药抵数药！
头颈部 胸部 腹部
妇科 终末期
总结应用
脑胶质瘤（GM） 鼻咽癌（NPC） 食管癌（EC） 肺癌（N/SCLC） 乳腺癌（BC） 肝癌（HCC） 胰腺癌（PC） 胃癌（GC） 肠癌（CRC） 前列腺癌（PC） 宫颈癌（CC） 卵巢癌（OC） 恶液质（CACS） 胸/腹水（PE/Asc） 其它（……）
1.；2. ©1996-2013, Oxford Health Plans, LLC；3.《中国药典》2010版
《中国药典》2010版
沙利度胺【药典（二）；医保（乙）】
第十三章 解热镇痛抗炎与抗风湿药以及抗痛风药——P1013 【适应症】为一种镇静剂，对于各型麻风反应如发热、结节红斑、神经痛、关节痛、淋巴结肿大等， 有一定疗效，对结核样的麻风反应疗效稍差。对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同用以减少反应。
文献报告本药还可用于移植物抗宿主病、克罗恩病、多发性难治性骨髓瘤、白血病、强直性脊柱 炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及成人斯蒂尔病等的治疗。
第二十八章 口腔科用药——P1450 【适应症】用于坏死性黏膜腺周围炎、盘状红斑狼疮、扁平苔癣、白塞病、肉芽肿性唇炎等。
肿瘤科的临床应用
•抗肿瘤治疗 •对症治疗 •营养支持治疗
沙利度胺：抗VEGF 抗肿瘤血管新生
沙利度胺抗VEGF作用机制：
沙利度胺可以嵌入肿瘤细胞控 制VEGF转录的上游启动子（GC rich promoter）中，从而抑制 VEGF mRNA的转录，进而减少 VEGF的表达。
Current Topics in Medicinal Chemistry, 2012, 12, 1456-1467
沙利度胺：吸收快，消除慢，毒性低
研究表明：
8名健康成年男性，给予单次剂量200 mg沙利度胺，其[1] − 吸收半衰期为1.7±1.05 h，消除半衰期为8.7±4.11 h； − 血浆浓度达峰时间为4.39±1.27 h，峰值为1.15±0.2 mg/L，
血药浓度-时间曲线符合一级动力学的一室模型； − 几乎不溶于水和油脂，具有极低的急形毒性； − 口服后无明显的肝脏代谢，主要的消除途径是非酶水解作用，
CSF penetration
2012，Basic【3】： T:42% vs L:11%
2006，LMM【2】： 30%~60%
2003，LMM【1】： Clinical effect first
药理作用
沙利度胺：镇静-抗炎-免疫调节
7.免疫调节 6.抗纤维化 5.抗肿瘤
thalidomide 1,2 4.抗血管新生 3.抗炎 2.镇静 1.止吐
• 是一种非巴比妥类镇静药物 和免疫调节剂1
• 分子式是C13H10N2O4 • 在生理PH条件下有两种旋光异构体
− S异构体具有致畸作用 − R异构体有有镇静作用 • 两种异构体能互相转换
3D image of thalidomide
1.《中国药典》（2010版）
药代动力学
是金子总会发光的！
真心感慨
• 曾经有一个好药摆在我 面前,但我不知道,等到 失去处方权我才后悔莫 及,医生最痛苦的事莫 过于此。如果上天可以 给我再开处方的机会, 我会每天应用，如果非 要在这份权限前加一个 期限,我希望是：每一 天！
谢谢
结束
1. Gisele Colleoni et al. Eur J Haematol 2003 : 70 : 198–199 2. Yutaka Hattori et al. Eur J Haematol 2006 : 76 : 358–359 3. Stacey Berg et al. Cancer Chemother Pharmacol 2012 April ; 69(4): 943–947.
小结
沙利度胺，疑难杂症好帮手
• 以剂量滴定法制定个体最佳耐受剂量； 4 • 一般起始50-100mg/d，每周增加50mg，直至200mg/d，维持减半；
• 早期的标准方案+T并单T维持治疗； • 初始方案缓解后的维持治疗； 3 • 复发难治，传统+T，或单T；
• 炎症性疾病； 2 • 血管增生性疾病；
FDA：Orphan-only
EANO：Progression， 贝伐 中国指南：TMZ+T
QoL
CINV、CTID Rad-OU/P/E
DFS/PFS
靶向 耐药
专家共识
2017年版医保目录首次将沙利度胺归类： 抗肿瘤药及免疫调节剂
备注
不良反应及对策
1.致畸性：严格避孕，停药半年后怀孕。 2.嗜睡、头昏：夜间一次性给药。 3.便秘：多饮水，给予食物纤维或泻药。 4.皮疹/皮肤改变：立即减量或停药，恢复正常后，有一 些病人可继续服用。 5.水肿：用一些利尿药，如不行或病人不能耐受，立即减 量或停药。 6.神经性毒性（PN）：密切监测，如发生症状，立即减 量或停药，与复合维生素B片同服。 7.静脉血栓栓塞（VTE）: 应被密切监测，如果有VTE的临 床证据或风险，应常规抗凝（小剂量ASA：75mg）。
近年来国内外尝试用沙利度胺治疗移植物抗宿主病、克罗恩病、难治性多发性骨髓瘤、白血病、 强直性脊柱炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、白塞病、硬皮病及成人斯蒂尔病等，并取得了较好 的临床疗效。
第二十五章 皮肤科用药——P1366 【适应症】内服适于各型麻风反应如发热、结节红斑、淋巴结肿大、关节肿痛等，光敏性皮肤病如多 形性日光疹，日光性痒疹。也可用于结节性痒疹、盘状红斑狼疮、白塞病、泛发扁平苔癣、坏疽性脓 皮病等的治疗。
1965年
发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑
1961年
发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件
1957年
沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐
1953年 沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成
1. A.Keith stewart. Science 17 january 2014
沙利度胺分子结构
在分解过程中酶代谢与肾排泄物参与很少，因此药物相互作用 的危险性并不大;
− 其药物分布及代谢的个体差异甚微[2]。
1. Chen, T.L., et al. Drug Metab Dispos, 1989. 17(4): p. 402-5. 2.《中国药典》（2010版）
沙利度胺可穿过血脑屏障
BBB：blood-brain barrier
入组患者被随机分配至THD组或安慰剂组，两组均接受帕洛诺司琼和地塞米松治疗， THD组联合100mg bid d1-5的沙利度胺，对照组服用等量安慰剂。评估在第1-5天的 恶心、厌食。不良反应为轻至中度，THD组有镇静增加、头晕、便秘和口干，但是 比化疗的后生活质量还是好多了。
结论：在地塞米松和帕洛诺司琼基础上联合沙利度胺可以显著改善初次化疗患者 使用高致吐性化疗药物引起的延迟性恶心呕吐。
2004 JCO：沙利度胺的作用机制
沙利度胺
1、抗炎作用
3
2
1
1
2
2、抗血管新生
3
基质细胞
释放细胞
诱导肿瘤 毒介质
百度文库
细胞凋亡
5
4
NK细胞
3
IL-2↑ Γ-IFN↑
2
激活
单核细胞 CD8细胞
1
血管
沙利度胺
3、抗肿瘤作用
Paul Richardson et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 16 (August 15), 2004: pp 3212-3214.
可以与其它抗VEGF产品联合使用
多发性骨髓瘤指南（2018）
肿瘤科的临床应用
对症治疗
镇静-起效快，副反应轻。同时属非甾体抗 炎药，有镇痛作用，对癌痛有帮助，特别适 合癌痛病人。
镇吐-效果确切，副反应轻。对放疗所致呕 吐有较好效果，同时有止泻作用，可减轻放 疗所致纤维化和腹泻。
肿瘤科的临床应用
临床应用
• 各类炎性疾病 • 肿瘤科的应用
1.；2. ©1996-2013, Oxford Health Plans, LLC；3.《中国药典》2010版
FDA： 食品药品监督管理局（美国）；MHRA：药品和健康产品管理局（英国）； TGA：治疗商品管理局（澳大利亚）；EMA：欧洲药 品管理局；CFDA：中国食品药品监督管理局； Yes：正式批准；Orphan-only：孤儿药批准； Off-label：超适应症，参与保险计划； 1.；2. ©1996-2013, Oxford Health Plans, LLC；3.《中国药典》2010版
沙利度胺的临床应用
发展历程
沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程1
近800项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及150多种疾病
2006年
美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤
1998年
美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害
1994年
发现沙利度胺有抗血管新生（VEGF）作用——抗肿瘤作用
1991年
发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）作用——抗炎作用
7.…… 6.降解IKZF1/3 5.抑制bFGF 4.抑制VEGF 3.抑制TNF-α IL-1β inhibit IL-6 2.中枢抑制 1.抗5-HT3
1. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer. Science, 343(6168):256-257. 2. FRANK ME,MACPHERSON GR,FIGG WD. Thalidomide [J]. Lancet,2004,363（9423）：1802-1811
• 小分子，穿透强，弥散广； 1 • 多靶点TNF-α，VEGF，CRBN，Versican；
• 手性药物R，S ；
新进展：治疗化疗延迟性呕吐
刘云鹏教授（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任）——沙利度胺有效预防高 致吐性化疗药物所致CINV:一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照
2017年8月30日，由中国的研究团队开展的，沙利度胺预防高致吐性化疗引起的延迟 性恶心和呕吐的有效性的随机、多中心、安慰剂对照、双盲Ⅲ期临床研究CLOG 1302结果在JCO（美国顶级杂志）上发表。 该研究入组了656名既往未接受过化疗，拟接受高致吐性化疗（包括接受含顺铂方案 或表柔比星/多柔比星≥50mg/㎡+环磷酰胺方案）的恶性肿瘤患者。
沙利度胺荣登2017年第6届CSCO-CMT中国临床肿瘤 学年度进展评选十大研究
总结
1，最适合中国国情的抗肿瘤免疫靶向药物（来那度胺和泊马度胺用得 起吗）； 2，是肿瘤后线，跨线治疗以及疑难杂症的好帮手； 3，是老药新用，开展原创研究的新选择； 4，改善睡眠，抗抑郁，见效快； 5，联合加维持：小剂量，长期治疗。建议日剂量100mg， qn, 晚６ 点左右服用。联合放、化疗（分子靶向，介入）后，继续单药沙利度 胺维持治疗。 6,逆转耐药。
营养治疗
改善恶病质推荐用药，甲地孕酮长脂肪， 而沙利度胺长肌肉，二者联用增体重。
镇静、止吐、止泻、止痛、抗炎、抗纤维 化，沙利度胺简直就是为放化疗而生的神药 ！一药抵数药！
头颈部 胸部 腹部
妇科 终末期
总结应用
脑胶质瘤（GM） 鼻咽癌（NPC） 食管癌（EC） 肺癌（N/SCLC） 乳腺癌（BC） 肝癌（HCC） 胰腺癌（PC） 胃癌（GC） 肠癌（CRC） 前列腺癌（PC） 宫颈癌（CC） 卵巢癌（OC） 恶液质（CACS） 胸/腹水（PE/Asc） 其它（……）
1.；2. ©1996-2013, Oxford Health Plans, LLC；3.《中国药典》2010版
《中国药典》2010版
沙利度胺【药典（二）；医保（乙）】
第十三章 解热镇痛抗炎与抗风湿药以及抗痛风药——P1013 【适应症】为一种镇静剂，对于各型麻风反应如发热、结节红斑、神经痛、关节痛、淋巴结肿大等， 有一定疗效，对结核样的麻风反应疗效稍差。对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同用以减少反应。
文献报告本药还可用于移植物抗宿主病、克罗恩病、多发性难治性骨髓瘤、白血病、强直性脊柱 炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及成人斯蒂尔病等的治疗。
第二十八章 口腔科用药——P1450 【适应症】用于坏死性黏膜腺周围炎、盘状红斑狼疮、扁平苔癣、白塞病、肉芽肿性唇炎等。
肿瘤科的临床应用
•抗肿瘤治疗 •对症治疗 •营养支持治疗
沙利度胺：抗VEGF 抗肿瘤血管新生
沙利度胺抗VEGF作用机制：
沙利度胺可以嵌入肿瘤细胞控 制VEGF转录的上游启动子（GC rich promoter）中，从而抑制 VEGF mRNA的转录，进而减少 VEGF的表达。
Current Topics in Medicinal Chemistry, 2012, 12, 1456-1467
沙利度胺：吸收快，消除慢，毒性低
研究表明：
8名健康成年男性，给予单次剂量200 mg沙利度胺，其[1] − 吸收半衰期为1.7±1.05 h，消除半衰期为8.7±4.11 h； − 血浆浓度达峰时间为4.39±1.27 h，峰值为1.15±0.2 mg/L，
血药浓度-时间曲线符合一级动力学的一室模型； − 几乎不溶于水和油脂，具有极低的急形毒性； − 口服后无明显的肝脏代谢，主要的消除途径是非酶水解作用，
CSF penetration
2012，Basic【3】： T:42% vs L:11%
2006，LMM【2】： 30%~60%
2003，LMM【1】： Clinical effect first
药理作用
沙利度胺：镇静-抗炎-免疫调节
7.免疫调节 6.抗纤维化 5.抗肿瘤
thalidomide 1,2 4.抗血管新生 3.抗炎 2.镇静 1.止吐