酸催化缩合和分子重排

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第3章 酸催化缩合和分子重排
3.1 酸催化缩合反应
一般来说,缩合是指两个或两个以上分子经由失去某一简单分子(H 2O ,HX ,ROH ,NH 3,N 2 )形成较大的单一分子的反应。

酸催化缩合反应包括芳烃、烯烃、醛、酮和醇等在催化剂无机酸或Lewis 酸催化作用下,生成正离子并于亲核试剂作用,从而生成碳-碳或碳氮等反应。

3.1.1Friedel-Crafts 反应 1. Friedel-Crafts 烷基化反应
芳烃的烷基化可以用卤代烃、烯烃、醇、醚、醛和酮烷基化试剂;常用的催化剂是无机酸(如硫酸、盐酸等)和Lewis 酸(AlCl 3,BF 3,FeCl 3,ZnCl ,,SnCl 4),反应过程中,在形成新的碳-碳键的同时,将烃基引入到芳环上并失去简单的分子。

例如
用甲醛和氯化氢作试剂在酸催化剂下进行烷基化反应可以在芳环上引入氯甲基。

例如
52%
CH 3COCH 32OH ++H 2O
C 6H 5CH 2
Cl+C 6H 6
6H 5CH 2C 6H 5+HCl AlCl 352%
CCl 3CHO+2
H 2SO 4
24
HO
C CH 3
CH 3
3CH( )2+H 2O
AlCl 3,110o
C,10h
CH 3CH 2OH+
CH 2CH 3+H 2O
Cl +HCHO+HCl
H 3PO 4CH 3COOH
CH 2Cl
+H 2O 77%
用于Friedel-Crafts (F-C)烷基化反应易生成多取代物。

当所用的烷基化试剂的碳原子数为三个以上时,烷基化往往发生异构化,其原因是碳原子正离子发生重排的结果。

此外,芳环上连有吸电子基团(如-NO2、-CN 、COCH3等)时,烷基化反应很难发生,甚至不发生。

分子内F-C 烃基化反应可芳环稠合。

例如
类似于芳烃,烯烃也能发生F-C烃基化反应,只是它的应用不如芳烃广泛。

一个典型的例子是氯代叔丁烷和乙烯在AlCl3存在下,于类-10oC 反应得到新己基氯,产率75%.反应如下
反应机理可能为
在酸催化剂下使异丁烯和叔丁烷反应是制备高辛烷值汽油的一个较便宜的方法。

反应如下反应首先经过异丁烯二聚,最后一步是碳正离子从叔丁烷夺取负氢离子。

反应式如下
88%50%
82%
O
C=CH
2CH 3
O CH 3
Ph(CH 2)4OH H 3PO
4
SiO 2,H 3PO 4
22
O H 3C CH OH H 3C
CH 3
C
H 2SO 4
CH 2
(CH 3)3CCl+CH 2=CH 2
AlCl 3
-10o C
(CH 3)3CCH 2CH 2Cl
(CH 3)3CCl+AlCl 3+CH 2CH +(CH 3)3C (CH 3)3C AlCl 4(CH 3)3CCH 2CH 2
(CH 3)3CCH 2CH 2Cl +AlCl 3
+AlCl 4
(CH 3)3CCH 2CH 2H 3C
C CH 2H 3C
+C
CH CH 3
CH 3H
浓H 2SO 4或HF o
3)2CHCH 2C(CH 3)3
2.F-C 酰基化反应
芳烃及其衍生物通过酰化反应可以制得醛、酮、羧酸、胺等化合物,但主要用于酮和醛的合成。

它在形成新碳-碳键的同时,将酰基引到了芳环上。

1)用F-C 反应合成酮
常常使用羧酸衍生物酰卤和酸酐作酰化剂。

例如
酰基是第二类定位基,因此,在一般情况下只能引入一个酰基。

但活性高的芳环可以引入两个酰基。

例如
硝基苯不起酰化反应,可以用作酰化反应的溶剂,而邻硝基苯甲醚则容易酰化。

例如
卤代芳烃的酰化反应比苯速率慢,产率不够高。

例如
在活泼的芳环上发生酰化反应的其它方法有:用腈或酰胺作酰化剂的酸催化反应。

例如
(CH 3)2=CH
23)3C
(CH 3)3CCH 2C +(CH 3)2
(CH 3)2C=CH 2
H (CH 3)3CCH 2C +(CH 3)2+HC(CH )3(CH 3)3
CCH 2CH(CH 3)2+(CH 3)3C +
O
C
COCl+
82%
COCH 2CH 2COOH AlCl 3
O O O
+92%~95%
OCH 3
OCH 3
COCH 3
NO 2
OCH 3
NO 2
CH 3COCl
AlCl (CH 3CO)2Br
+AlCl 3
CS 2,回流
Br
COCH 3
69%~79%
分子内的F-C 酰基化反应同样是芳环上的亲电取代反应,一般用于芳环稠合。

例如
在非常稀的溶液中进行反应也可以得到更大的环,例如
OH
OH
HO
3C C NH HCl
CH3C N
+H 2O 回流
COCH 3OH OH
HO
74%~84%
C 6H 5CONHC 65N(CH 3)2
+POCl 3100~125o
C
N C 6H 5(CH 3)2N
C
C 6H 5
(CH 3)2N
C C 6H 5
O
H 2O HCl
72%~77%
57%
O
O
H 2
SO 4
COOH
O +
ACl 3
O O
CO
CH 2CH 2
HO
C O O
O
O O
H 2SO 4
(CH 2)5CO (CH 2)5
67%
烯烃的酰基化反应是通过酰氯或酸酐在Lewis 酸作用下发生的。

亲电部分是酰基正离子。

例如
酰基碳正离子对烯烃加成新的碳正离子,后者与亲核试剂作用形成B-卤代酮或失去一个质子形成不饱和酮。

例如
烯烃的酰基化反应在合成上最突出的例子是合成(±)硫辛酸。

2)F-C反应合成醛
用甲酰氯作酰化剂进行F-C 反应,可得到芳醛。

但在常温下制备甲酰氯时,总是得到一氧化碳和氯化氢。

实践证明,在三氯化铝和氯化亚酮存在的情况下,用一氧化碳和氯化氢的混合物,可以使芳烃酰化得到芳醛。

例如
RC =
O
RC +=
O
Cl +AlCl 3
+AlCl 4
-O
=
(CH 3)2=CH+=
O
RC 3)2C-CH 2CR
(CH 3)2C-CH 2CR
(CH 3)2C-CH 2CR =
O
+AlCl 4-
O
=
Cl
3
+CH 3
AlCl-Cu 2Cl 2
CH 3
CH 3
CHO
+CO +20o
C
50%~55%
一氧化碳和氯化氢的等物质的量混合物可由甲酸和氯磺酸作用制得。

例如
上述反应有效的进攻试剂为CO 和HCl 在Lewis 酸作用下所生成的甲酰基正离子,反应机理如下
甲酰氟在常温下是稳定的,可以用作酰基化剂。

例如
酚、酚醚或活泼的芳环上,可以用氰氢酸与氯化氢或由甲基二氯甲基醚与四氯化钛作用制得的正离子作酰化剂制得芳醛。

例如
氢氰酸有剧毒,使用不便,可以用氰化锌来代替。

例如
HCOOH+ClSO H HCl+CO+H 2SO 4
HCl+CO HCOCl
AlCl 3
HC ++AlCl 4
-
O
HCl+CO
AlCl 3-Cu 2Cl 2o
HC +
O
CHO
-H
82.8%
CH 3
CH 3
H 3C
FCHO +BF 3,0~10o
C
CH 3
CH 3
H 3C
CHO 70%
OCH 3
OCH 3
CHO
+CH 3
H 3C
CH 3
Cl 2CHOCH TiCl 4
CH 2Cl 2
CH 3H 3C
CH 3
ClCHOCH 3
CH 3
H 3C
CH 3
CHOCH 3Cl CH 3
H 3C
CH 3
CHO
H 2O o 81%~89%
该反应机理是先生成反应中间体 ,即
由于HN=CHCl 的反应活性不及HCOCl ,所以,该反应只能将酰基引入酚类、酚醚以及多烷基苯等芳环上有供电子基团的芳烃中。

3.1.2 醛酮及其衍生物的反应[3]
醛或酮用无机酸催化时,可以发生自身缩合或交叉缩合,酸的作用有两点:第一,提高羰基对亲核试剂的加成活性;第二,促使羰基化合物的烯醇化。

1.自身缩合
以乙醛和丙醛为例
乙醛在无机酸催化下缩合得到B-羟基丁醛,进一步失水得到a ,B-不饱和丁醛。

反应过程表示如下
反应通过烯醇化结构对羰基碳的加成作用,作用过程表示如下
H 3C
OH
CH(CH )CHO
3C
OH
CH(CH 3)2
HN=C +
HCl -
HCl+HCN AlCl3HC=C +HCl -R
3HN=CH H 2O
+NH 3
R OHC
2CH 3CHO CH 3CH(OH)CH 2CH 3CH=CHCHO
H
-H 2
O
CH 33C +
HOH
3CH=OH
+
CH 32=CHOH
+
CH 2--CH OH H
H
+
+CH 3CHOH
CH=CH 2OH
CH 3CHCH 2CHO
OH
CH 3
CHCH 2CHOH
H
O
它的催化过程
某些醛在催化下可直接环化。

如乙醛用硫酸催化得三聚乙醛和少量四聚体。

反应过程表示如下
多聚乙醛用稀酸处理,乙醛立即被游离出来. 2.交叉缩合
含有a-H的羰基化合物和不含a-H的羰基化合物,以1:1的比例在无机酸催化下缩合反应,可得产率高的单一产物。

例如,苯乙酮和水杨醛的缩合反应式如下
CH 3CHCH 2OH
H O CH 3CHCH 2CHO
2
-H 3O
CH 3CH CHCHO
H
(CH 3)2C
3CH 3COCH 3CH 3COCH 32 (CH 3)2
CHCOCH C(CH 3)2
C (CH 3)2C=CHCOCH 3+_
H 3O
32CH 3C +
CH 3
OH
CH 3CCH 2C(CH 32OH
OH OH OH
(CH 3
)2+
H CH 3CCH=C(CH 3)CH 2=CCH=C(CH 3)2
+CH 3CCH 3
OH
CH 2=CCH=C(CH 3)2OH
(CH 3)2C=CHCCH 2C(CH 3)2
OH
OH
H 3O
(CH 3)2C=CHCOCH=C(CH 3)2
CH 3
CH 3
CH 3
CH
CH H C O O
O H 3C
3CH 3CHO
24
4CH 324
CH 3
CH 3
CH 3O CH
O O CH O CH CH CHO
OH
无水HCl
CH 3
C
O
CH
CH O +C
两个羰基化合物之中一个羰基化合物在酸存在下稀醇化,另一个羰基则更加极化,经过加成,失水得到产物。

例如
氧鎓盐是花色素及花色素的合成原料。

含有a-H 的硝基化合物、氰基化合物在反应条件下,也能发生缩合,生成a ,B-不饱和硝基化合物和a ,B-不饱和氰基化合物[4.5]。

例如
3.酮与酰卤或酸酐的缩合
酮是具有相当大活性的羰基化合物,它能与酰卤或酸酐发生缩合反应,用三氟化硼催化剂以避免水对酸酐或酰卤的水解。

例如
O CH 3-C
CH 2=C-OH
H
H
OH
OH
CHO
OH
CH OH
OH CH OH
+
OH C
CH 2
-H 2O -H
X-ArCHO + CH 2NO HOAc+NH 4OAc o o
CN
X
NH 2OAc 3~6min
88%~97%
ArCHO +H 2C
ArCH=C-CN X
对于不对称酮的酰化,用三氟化硼作催化剂往往在次甲基上反应。

例如
3.1.3 Mannich 反应
1. Mannich 反应
具有烯醇式或潜在烯醇式结构的化合物(如某些炔类化合物)与醛(通常为甲醛),在酸催化下,与第一、第二胺反应,生成胺甲基化衍生物的反应,叫做Mannich 反应或曼尼希反应。

该反应广泛用于有机合成。

例如
反应一般在水、乙醇等溶剂中室温条件下进行。

反应液经碱中和得到游离酮胺,是有机
合成的中间体。

例如
CH 2COOBF 3
CH 3COCH BF 3
CH 3CCH 2-H
O CH 3C=CH 2
O
B F 3
CH 3C
CH 3C
O
O
O
CH 3C
CH 3C
O
O O
B F 3
C =O +CH 2CH 3COCH 2COCH 3 + BF 3
B F 3
+CH 3C =O
R
CH 3COCH 2R + (CH 3CO)2O
CH 3COCHCOCH 3
BF 3
RCOCH 3 + CH 2O + Et 2N H 2乙醇 室温
水或2CH 2NEt 2HCl + H 2O
OH + CH 2O + MeNH
CH 2NMe 2
MeNH 2C
CH 2NMe 2
OH
H
CH 2NMe 2
97% + CH 3O + Me 2NH H
86%
N H
N H
(CH 3)2CHCHO + CH 2O + Me 2NH
(CH 3)2CCH 2NMe 2
OH
H
除具有活泼氢(a-H )的醛、酮可发生Mannich 反应外,其他化合物如B-二元酸、B-氰基酸、B-酮酸,甚至a-甲基吡啶、B-萘酚、呋喃、吡咯和它们的衍生物也能发生Mannich 反应。

例如
苯乙炔可发生Mannich 反应
以苯乙酮为例,讨论Mannich 反应历程。

反应是在H+催化下进行的,酸使羰基更加激化,并且催化了甲醛和胺的加成。

反应过程表示如下
酸的第二个作用是使含有活泼氢的化合物烯醇化。

例如
从结果看来,Mannich 碱(酮胺)是作用物醛、活泼氢化合物和仲胺反应的脱水物。

用二烃基酮、芳醛和芳胺在一定条件下也能发生Mannich 反应,合成相应的Mannich 碱,产率达到61%~90% [6]。

例如
CH 3CH(COOH)2 + CH 2O + Me 2
NH
3C(COOH)2
CH 2NMe
2
N
CH 3
+ CH 2O + MeNH H
H 2O N
CH 2CH 2
NMe 2
H
PhC
CH + CH 2O + Me 2NH
H H 2O
PhC CCH 2NMe 2CH 2=O H
2OH
CH 2O + H
2=O H Me 2N HCH 2OH
H 2O [Me 22 Me 2NCH 2
]
2
H
PhC
CH 2
OH H
Me +PhCOCH 2CH 2NMe 2
22 + Me 2NH
H
RCOCH 32CH(Ar)NH(Ar')C
31234
浓盐酸的用量是该反应成败的关键。

1摩尔分数芳胺需要用0.25%的浓盐酸。

如果少,则反应速率降低;如果多,得不到产物4。

温度也有影响,最佳温度0~20oC ,升高温度增加反应速率,但得到深颜色的产物,在回流温度下没有产物生成;降低反应温度,反应速率减慢,没有意义。

2.Mannich 反应在合成上的应用
Mannich 反应在合成上有广泛的应用 1)制备a,B-不饱和羰基化合物
在室温下,Mannich 碱及其盐酸是稳定的,加热能够消去氯化铵而得到末端烯键的a,B-不饱和羰基化合物.例如
如果原料是酮,催化还原a,B-不饱和羰基化合物可以得到比原料多一个碳原子的酮. a,B-不饱和羰基化合物在碱的催化下与含有活泼氢的化合物反应将在碱催化缩合章节(第4章)讨论.
2.Mannich 碱或季铵盐的转换
由类烯醇式芳香族化合物发生Mannich 反应所得的Mannich 碱是苄基型化合物,对亲核取代反应十分敏感,
利用这一性质将Mannich 碱转变为别的基团(一般为季铵盐),反应更容易进行.例如
将绿竹碱用硫酸二甲酯甲基化,可制备多种化合物,若以氰根离子取代,继而水解可得B-吲哚乙酸.反应表示如下
+RCOCH 2CH 2
N +H(CH 3)2Cl -+CH 2O RCOCH 3RCOCH=CH 2
(CH 3)2NH HCl N
H
CH 2O ++Me 2NH
2N(CH 3)2
绿竹碱
95%
吲哚的Mannich 季铵碱盐,与乙酰氨基丙二酸酯作用,失去N(CH3)3,经水解、酸化、和脱羧。

生成色氨酸。

反应表示如下
3)合成生物碱
Mannich 反应的一个特别重要的用途是用于生物碱的合成。

早期一个十分引人注目的;例子是合成颠茄酮(托品酮)。

将丁二醛、甲胺和3-酮基-1,5二羧酸钙的混合物在pH 为5~7的条件下一步合成托品酮,收率达40%。

它包括两次Mannich 反应,最后二元B-酮酸自动脱酸而得的产物。

反应式如下
早些时候(1903),威尔斯坦特(Willstatter )用环庚酮为起始原料,经过14步反应合成了托品酮。

总产率为0.75%。

托品酮具有镇痛、解毒和解除痉挛等作用。

托品酮经过羰基的还原,随后用PhCH (CHO )COOH 进行酯化,再还原得颠茄碱,产率达90%。

反应如下
N
H
CH 2N(CH 3)2
(CH 3)2SO
4
N
H
CH 2N(CH 3)CN OH
N
H
CH 2COOH
①②+CH 3CONHC (COOEt)H N N(CH 3)3
CH 2N 2C(COOEt)2
NHCOCH 3
H
N N(CH 3)2
CH 2CH 3
-CH 3CONHC (COOEt)2
CHO
H 2C
H 2C
CHO + CH 3NH 2 +
H 2C
H 2C
C=O COO -
COO
-N
-OOC
--N
CH 3
O
COO -CH 3O
H 3O -2CO 2-N
CH 3
O N
OCOCHPh
H
CH 3
CHO N OCOCHPh
H
CH 3
CH 2OH PhCH(CHO)COOH KBH 4
3
-
用丙酮二酸酯代替丙酮二酸得到的产物,还有条件在发生胺甲化反应,最后形成三环体系的化合物。

颠茄碱常用于麻醉前用药,眼科中用作扩大瞳孔用药,抢救有机磷中毒用药。

可以从植物中提取得到。

具有麻醉作用的古柯碱,假石榴碱和土透卡因等也是利用Mannich 反应合成的。

例如
具有
骨架结构的链状化合物有局部麻醉性。

例如
+ CH 2NH 2 + CHO H 2C
H 2C
CHO
H 2C
H 2C
C=O CO 2CH 2CO 2
-
CO 2CH 3
古柯碱80%
N O CO 2CH 3
N OCOPh
CH 3
CH CH 2 CH 2
CH CH 3
CH
CH
CH 2 CH 2
CH 2
CH 2
CH 2CHO
CHO
+ CH 3NH 2 + H 2C
H 2C
C=O CO 2
CO 2
假石榴碱68%
CH 2CH 2CH 2CH CH
CH
CH N NH 3C=O
CH 2CH 2CH 2CH CH
CH CH N NH 3OCOPh
CH 2CH 2CH 2CH CH
CH CH N NH 3C=O
N (C)n C OCOAr CH 3COCH 2CH 3 + CH 2O + (CH 3)2NH H 2O CH 3COCHCH 2N(CH 3)2
CH 3
H 2N COOCHCHCH 2N(CH 3)2
CH 3
CH 3
HOCHCHCH 2N(CH 3)2CH 3
CH 3
p H 2NC 6H 4CO 2H 还原
土透卡因
双官能团化合物二酮不发生Mannich 反应,酮醛参加反应则生成1-取代化合物
3.1.4 烯胺[7.8]
1.烯胺的生成
烯胺(enamines )是分子中氨基直接与双键碳原子相连的化合物。

烯胺也叫a,B-不饱和胺,烯胺分子中氮原子时容易转变为亚胺,与烯醇容易转变为羰基化合物相似.例如
如烯胺分子中氮原子上的两个氢都被烃基取代,则是稳定的化合物.
制备烯胺常用醛或酮与仲胺在脱水剂(如无水碳酸钾)存在下反应,加苯或甲苯、二甲苯把生成的水带出,并加入对甲基苯磺酸等作催化剂加热,用共沸蒸馏法除去生成的水即可容易地制得。

近年来,在制备烯胺时,加一个强失水剂如四氯化钛,以迫使反应进行完全。

在烯胺形成中,
仲胺常为环状化合物,它们的反应活性降低次序为:吡咯烷、吗啉、和哌啶。

它们的结构式如下 例如
反应的过程如下
N
N H
四氢吡啶
N O H 吗啉
N H 哌啶
C 6H 6,
3C 643O
N
H
+
N
+ H 2O
N-(1-环戊烯基)四氢吡咯 80%~90%
O
H
+
O H
R 2
NH
HO
N HR 2
HO NR 2
H +
NR 2
H 2O
H 2O
H
2
NR 2
+
由于反应中每一步都是可逆的,烯胺与水能迅速水解而生成醛酮。

因此,应用烯胺的反应必须在无水条件下进行。

2-甲基环己酮进行烯胺反应时,双键趋向于在取代基较少的碳原子上形成。

反应式如下
2. 烯胺在有机合成中的应用
烯胺在有机合成中的应用在于它的B-碳原子(即初始羰基化合物的a-碳原子)上带有部分负电荷。

因此,可作为亲核试剂与卤代烷、酰卤或亲电性的烯烃反应。

例如,与卤代烷反应不可逆地生成C-烷基化产物和N-烷基化产物,C-烷基化的铵盐充分水解,生成烷基化的酮,N-烷基化产物常常溶于水而不发生水解,反应过程表示如下
例如,烯胺与活泼卤带烃起亲核取代反应生成较高产率的碳烷基化产物,随后水解生成烷基化的酮。

反应过程表示如下
O
H 3C
N H
+
N
H 3C
占产物的 85%
p-CH 3C 6H 4SO 3H C 6H 6,
+N
H 3
C
占产物的 15%
3
I,C 6H 6,回流
+
R'I
-CH 3
RCH=C NR 2R 3RCH C=NR 2R 3R'
CH 3I -RCHC=O
3R'
RCH=C NR 2R 3
2R
3
CH I,CH OH,
N H 3C
I -
O
CH 3
N
醛和酮的烯胺也能与亲电性的烯烃发生烷基化反应。

例如,与a,B-不饱和酮、酯和腈反应就生成较高产率的一烷基化羰基化合物,这为碱催化的Mannich 加成反应提供了一种有用的补充方法。

在这些反应中,N-烷基化是可逆的,通常得到的是较高产率的C-烷基化产物。

该反应也是在取代较少的a-碳原子上进行的。

例如
烯胺也容易与酰氯或酸酐反应,生成的产物经水解得到B-二酮,是较高产率的C-酰基
化产物。

例如,环己酮的吗啉烯胺和正庚酰氯等于生成2-庚酰基环基酮。

反应如下
反应中通常加入三乙胺中生成的氯化氢,因为不中和时氯化氢可能与烯胺结合,这就需要2mol 烯胺。

反应如下
N
H 3C
+ CH 2CH 3CH 2OH
回流
H 32
CHCN
2CH 2CN
O
CH
3
N
H 3C
CH 3CH 2CN
水解
C 2H 5CH=CH N
+ CH 2=CHCO 2C 2H 5CHCHO
CH 2CH 2CO 2CH 3
67%
CO(CH 2)5CH 3
O
75%
2)5CH 3
N
O CO(CH 2)5CH 3
水解
水解N
O 253
CCl O
R C H Cl
-
R C N
C R 2
CO
N(C 2H 5)3
C
R C
N
R'
3.1.5 a-皮考啉反应
a-甲基吡啶在Lewis 酸无水氯化锌存在下,形成一个类似烯醇的化合物,与醛作用,失水形成a-取代乙烯吡啶。

反应式如下
反应过程如下
r- 甲基吡啶、甲基异喹啉、4-甲基喹啉、2-甲基喹啉可以发生同类反应,得到相应的化合物。

例如
但是,其他杂环化合物的甲基衍生物不能发生类似的反应,这是由于烯醇化的芳香稳定作用能失去太大的缘故。

例如
N
CH 3
N
CH=CHPh
ZnCl 2,PhCHO
2N
CH
3
2
2
H
CH OH
Ph N
CH 2N CH=CHPh
-H 2O
N CH 3
N
CH 3
N
CH=CHPh
ZnCl 2,PhCHO
2
ZnCl 2
N
CH 2
2ZnCl
a-皮考啉反应一个特别有用的额例子是合成如下的感光材料:
3.1.6 Prins 反应
普林斯(H.J.Prins)反应是用甲醛(或其他醛)在酸催化剂作用下与烯烃加成得到1,3-二醇或缩醛化得间一二噁烷类的环缩醛1,3-二氧六环化合物.反应过程如下
产物的结构取决于烯烃的结构和反应条件.如对称烯烃,1,3-二醇为主要产物.例如
苯乙醇与30%甲醇、浓硫酸回流可得到4-苯基-1,3-二氧六环,进一步还原开环生成醇.例如
这样,Prins 反应提供较原来烯烃多一个碳原子醇的合成方法.
利用Prins 反应可以合成一种广谱抗菌素——氯霉素。

反应过程如下
N Et
CH 3I -
N Et
CH 2
-HI
3
N Et
C H 2
C H OEt C H 2
N Et
-EtOH
-H +
N Et
C H C H C H
N Et
+
CH 2O + H +
CH 2=OH
+CH 2OH
C=C +
CH 2 C C CH 2OH
H 2O H
+C OH
C CH 2OH HCHO H 2O
H 2C C
C O O CH 2
CH 3CH=CHCH 3 + CH 2H
CH 3CHCH(CH 3)CH 2OH
OH
PhCH=CH 2 + 2CH 2O
O
O
Ph
Na-ROH
2)3OH
H
+
PhCH=CH 2
HOBr PhCH(OH)CH 2Br
TsOH,KHSO 2C CH 2OH H
2
氯霉素是一种唯一大规模用合成方法生产的抗菌素,但目前有的国家已不在生产,因为它具有某些副作用。

3.2 酸催化分子重排[10]
分子重排反应(molecular rearrangement reaction )是分子中的一个基团或原子从一个原子转移到另一个原子上,形成一个新的反应。

分子重排可分为子间重排和分子内重排。

在重排中,迁移原子或基团完全游离并脱离原来的分子,然后再与其他部分相连接,这种重排称为分子间重排。

在这种重排中,迁移基团也可能来自不同分子,而分子内重排则与其他分子无关,迁移基团自始至终没能脱离原来的分子,仅从分子的一部分迁移至分子的另一部分。

重排是一种复杂的有机化学现象。

在有机合成中,一些重排经常是所需反应的竞争反应, 合成中应以避免;一些重排可提供巧妙的合成途径,应尽量加以利用。

重排反应有多种类型,这里仅介绍一些酸催化重排反应。

3.2.1 频哪醇-频哪酮
邻二叔醇又叫频哪醇。

在酸存在下,频哪醇脱水不是生成预期的烯烃产物,而是生成叔烷基酮。

该反应称为频哪醇-频哪酮重排(pinacol_pinacolone).重排历程如下
重排的动力是新形成的碳正离子更为稳定.当两个烃基不同时,一般是亲核性更强的基团
(CH 3)2C
C(CH 3)
OH OH
3
(CH 3)23(CH 3)2CCH 3(CH 3)2CCCH 3O
-H
+
65%~72%
或原子发生迁移.两个羟基所连的碳不同时,通常以生成更稳定的碳正离子占优势,基团迁移的活性大致为:Ar > R > H .反应历程如下
可能是Lewis 酸更易和甲基连接的碳羟基结合的缘故。

具有环状结构的频哪醇,重排后可得环扩大产物。

反应如下
3.2.2 呐咵重排和反呐咵重排
当亚硝酸作用与3-氨基-2,3-二甲基-2-丁醇时,发生类似的转变,氨基与亚硝酸作用过程中产生碳正离子,随后按呐咵重排进行
在上述历程中,呐咵重排被描述成为一些不连续的阶段的总和,而实际上应把它看成一个连续的过程这已被立体化学研究的结果所证实。

例如
PhC CH CH 3OH OH
H
PhCCH 2CH 3
O
PhC
CH 2CH 3
PhCHCHOH CH 3
Ph 2C C(CH 3)2OH
OH
-H
PhCHCHO
CH 3Ph 2
C
C(CH 3)2OH Ph 2C(CH 3)COCH 3
-H +
2C
C(CH 3)OH
-H
PhCOC(CH
3)2Ph
OH
CPh OH OH
HO
O
H 2SO 4
(CH 3)2C
C(CH 3)2NH 2
OH
C(CH 3)2OH
+
N N
3)2-NO 2C
+
C(CH 3)2
OH
CH 3C
C(CH 3)3
+
OH
-H
+
3)2C
HNO 23C
C(CH 3)3
O
Ph 2C
C*
CH 3
OH NH 2
H 2C C*CH 3
Ph H
O
HNO 2
呐咵重排在形式上的标志是正离子中心从第三碳转移到另一个亲电中心,使烃基集中在一个碳上;新戊醇失水的形式则是新戊基的正离子中心从第一碳转移到另一个第三碳上,重排结果羟基分散到另一碳上。

从形式上一呐咵重排相反,所以叫反呐咵重排。

反应过程如下 在分子中,凡具有下列碳架重排形式者称为反向重排。

例如
究竟反应转向哪一方向取决于反应中间体碳正离子的稳定性。

3.2.3 Beckmann 重排
酮肟在多磷酸、五氧化磷酸性催化条件下重排为酰胺的反应叫贝克曼(Beckmann )重排。

中间体为缺电子氮中心,称为“奈春”正离子(nitrene cation ),邻进的芳基或烷基转移到这个正中心,造成邻近碳的正中心,接着发生水合、质子化而变成N-取代的酰胺。

反应过程如下
以上几步在实际体系中是连续同时发生的,转移基团R 从背面(羟基从前面离去)进攻氮,反应产物具有立体专属性质。

由于酮肟的羟基和烃基处于几何异构型中,R1和羟基在一边的称为Z 式,转移的总是在双键另一侧的烃基R ,如果有两个几何异构体的酮肟,如双环[4,3,0]壬酮经过重排生成的产物也有两种。

如果转移基团含有不对称碳原子,则该碳原子的构型始终保持不变.例如,当用H2SO4处
(CH 3)3C CH 23)3C
CH 2+OH 2(CH 3)3C
+
CH 2
(CH 3)+CCH 2CH 3)2C CHCH 3
H -H 2O
-H
C N
R
R
1 N
R
R
1
R
C R`N
OH
H
+
R C
R`
+
N R C R`
N
+
OH 2
-H 2O
+
C N
R
R 1
H 2O
C
N
R
R 1
H
O
C
O H H 2O
-H
理旋光性的(+)-a-苯乙基甲基酮肟时,形成99.6%光学纯的N-a-苯乙基乙酰胺.反应式如下 这一事实说明R 基团的转移发生在分子内部,是C-N 的重排反应.
重排反应是一级反应,所以极性愈强,重排进行得愈快.反应介质的酸度与重排反应的速率也有关系,酸性愈强愈易使肟酯中离区负离子,因而重排速率愈快.此外,转移基团上的取代基的性质对重排反应速率也有影响,吸电子基团的存在,使重排速率降低,而斥电子基团则使重排速率加快.Beckmann 重排反应不仅具有理论价值(例如,可以证明酮肟的结构),而且在合成上也有很大的应用价值,它可以合成己内酰胺 、取代酰胺和w-氨基酸等重要合成中间体品。

己内酰胺是生产尼龙-6的原料,她是有环己酮经 Beckmann 重排制得的。

最近报道了在离子溶液里由环己酮制备环己酮肟重排制备己内酰胺的新方法[11.12],反应过程表示如下
应用该反应能够合成一些难于一般方法制取的芳胺,并且得到满意的结果。

例如,去氢松香酸甲脂不能用通常的方法引入-NH2(即先硝化在还 原),因为在温和条件下进行硝化,得到6,8-二硝基化合物.但若采用F-C 酰基化反应,则可得到几乎完全是6-乙酰基衍生物(有3%~4%8位异构体).该衍生物与NH2OH.HCl,在吡啶里反应,得到酮肟.重排生成88%的乙酰芳胺ArNHCICH3(只有约4%的ArCONHCH3),水解后得到很高产率的6-胺.反应过程表示如下
O
NH 2OH
N OH
Bpy. BF 4/PCl 3353K ,2h
NH
O 转化率100%选择率99%
Me
CO 2CH 3
Me
CHMe
2
3Me
CO 2CH 3
Me
Me
CO 2CH 3
Me
6
8
NH 2OH.HCl m.p.63o
C m.p.134o
C
3.2.4烯丙基重排
烯丙基正离子的稳定性是很显然的,它的正电荷分散在1,3位上,作为中间体,它是稳定性可与苄基相媲美.从烯丙醇质子化可得到烯丙基正离子,从3-氯丙烯的离解可得到烯丙基正离子.反应式如下
亲核试剂进攻稀丙基正离子的C(1)或C(3),机会是均等的因而产物的双键发生位移。

双键从1,2位至2,3位的移位叫做稀丙基重排。

另外,稀丙基自由基也是比较稳定的。

亲核取代稀丙基通过SN1历程,氯代-2-丁稀得到两个产物:一个是2-丁稀-1-醇;另一个是3-羟基-1-丁稀。

反应式如下
双分子亲核取代反应可以发生在两个核中心:一个是连有氯的碳;另一个是进攻稀丙基的双键碳上。

后者称为SN2’取代反应。

例如,3-氯代-1-丁烯和1-氯代-2-丁烯与乙二胺的取代反应生成同一产物N ,N-2二乙基巴豆胺。

反应式如下
CH 2 = CHCH 21
23CH= C H 21
23
CH 2CH 2 = CH CH 2H +/-H 2O
2=CHCH 2
Cl
-Cl CH 3CH = CHCH 2Cl
CH 3CH = CH
CH 3
CH CH 2OH 2Cl -CH CH 2OH
CH 33CHCH CH 2CH 3
CHCH CH 2
OH CH 3
CH 2
OH
2O +
2O
+
SN2是正常的双分子亲核取代反应,SN2`是反常的亲核取代反应,因为亲核试剂在攻击烯键碳上时,双键发生了位移,同时氯离开了另一碳原子
由上可知,烯丙基化合物不是全部都发生SN2’反应,而是发生SN2‘反应与正常的SN2的竞争反应,当空间位阻较大,不利于发生SN2反应时,则进行反常的SN2’反应。

3.2.5 联苯胺重排
联苯胺(benzidine)重排是指氢化偶氮苯化合物重排成4,4’-二氨基联苯的反应.例如
氢化偶氮苯重排为4,4’-二氨基联苯(联苯胺)动力学研究它是一个三级反应
反应速率=k[氢化偶氮苯][H +]2
推测反应取决于氢化偶氮苯二重质子化物的生成.这个双正离子然后发生N-N 键均裂,生成自由基式的离子时,分子内重排在对位偶联.偶联的立体化学是很特别的,一个想法是分子折叠成圆规尺似的样子.例如
CH
CH 3
(C 2H 5)2N CH 2CH=CHCH 3(C 2H 5)2NH + CH 2Cl
CH=CHCH 3
(C 2H 5)2N
CH 2CH=CHCH 3
苯苯
(C 2H 5)22NHNH
H 2N
NH 2
H
+
NHNH
2H
+
N H N H
H
H N
H H
N
H H
H 2N
NH 2
N H
N
H
H
N H N
H H 2N
H
NH 2
H
N H
H -2H
已经知道,两种不同的氢化偶氮苯在同一体系中发生重排时,反应不发生交叉重排,这说明联苯胺重排是分子内重排过程.反应如下
当对位有取代基封闭时,重排可以发生在氨基的邻位.如果其中苯环只有一个对位被封闭,重排产物叫做对半联苯胺,如果两个对位都被封闭,产物叫做邻半联苯.反应如下
实验材料告诉我们,联苯重排是分子内重排,这种重排在理论上和实践上都提供了制备联苯的重要方法,特别是在染料工业上有重要的用途.例如
3.2.6 Schmidt 重排
H 2N NH 2
NHNH H
+
CH 3
NHNH
H 3C
CH 3
NH 2H 3C H 2N
H 2N H 3C
NH 2
不产生
NHNH
H 3C
CH 3NHNH
H 3C
NH H 3C
CH 3
H 2N
NH
H 3C
NH 2
H
+
H
+
NH 2
SO 3Na N N
N N
NH 2
SO 4Na NH 2
N N
SO 3Na CH 3
CH 3
N N NH 2
SO 3Na
刚果红直接红
H 2N
OH
N SO 3Na
NaSO 3
N HO
NH 2
SO 3Na
NaO 3S
N N 直接天蓝
在强酸存在下,羧酸、酮、醛等与叠氮酸作用,生成伯胺、酰胺或腈反应称为Schmidt (施密特)重排反应。

总反应表示如下 例如
Schmidt 重排反应历程为
此反应所用试剂HN3具有毒性、且容易发生爆炸。

HN3(4%~10%的CHCl3或C6H6溶液)可从NaN3与浓H2SO4在CHCl3中作用得到。

凡是对于浓H2SO4不安定的羧酸,
R
COOH+HN H 2SO 4C
H NH 2+CO 2+N 2
CH 3(CH 2)4COOH
3(CH 2)4NH 2
HN 3
H 2SO 4CH 2COOH
COOH 2
NH 2HN 3
H 2SO 4COOH
COOH COOH HN 3
H SO NH 2NH 2
顺-1,2-二氨基环丁烷35%反-1,2-而氨基环丁烷55%
COOH
COOH
COOH
2
NH 2COOH
CH 2COOH
3H 2SO 4
OH
H 3C
COOH
H 3
C
OH
H 3C
NH 2
H 3C
H 2SO 4
3
RC
O RC
OH RC
O
+OH
2
R C O H 2O
R
C O NH 3-H +
C O
N N C O
R
N
C
O
R
NH 2+CO 2
都使用于此反应,并且反应的转化率一般都比较高。

具有旋光性的羧酸与HN3作用时,得到具有旋光性的胺(构型保持不变)。

酮发生Schmide 重排反应得到取代酰胺。

反应式如下
其反应历程为
重排反应的速率:
二烷基酮>烷基芳基酮>二芳基酮
芳基烷基酮重排,一般是芳基移位至氮原子上.例如
二烷基酮和环酮重排反应都比较快.例如,环基酮重排得内酰胺,对醌也可以发生这种反应.反应式如下
若NH3过量(2mol 以上),则生成“四唑”产物。

例如
RCR
O HN 3N 2
H 2SO 4RCR`O
HN 3H 2SO 4
RCONHR`R`CONHR
N 2
-N 2RCR
O HN R
C
OH -
N
N N
C N
OH
RN OH C 6H 5COCH 3 + NH 3C 6H 5NHCOCH 3
H 2SO 4O
NH 3
+O
N
H O
O
NH 3
+N O
O
H
O
CH 3COCH 3 + 2NH 3
H 2SO 4
H 3C
C N
N
N H 3C N
HN
O
N
OH N
N
N N NH 3,H 2SO 4
-N NH 3-H O
1,5-二甲基四唑Cardiazole (用作强心剂)
醛发生Schmidt 重排反应生成腈,反应表示如下
例如
NH3过量,也会生成四唑类化合物。

例如
3.2.7 氢过氧化物重排
烃类化合物用空气或H2O2氧化得到氢过氧化物。

氢过氧化物在酸或Lewis 酸作用下,发生O-O 键断裂的同时,烃基从碳原子转移到氧原子上的重排反应称为氢过氧化物的重排反应。

反应式为
R 为烷基或芳基 其反应历程为
烷氧基正离子中间体已经被分离出来,其结构已为核磁共振谱所证实。

这种重排为C-O 的
RCH O
+ NH 3
C H
OH
N N N R H
+
C N R + N 2 + H 2O
CH 3CHO
NH 3
CH 3CN 64%
C 6H 5C 6H 5CN + C 6H 5NHCHO
70%
30%
NH 3
H 2SO 4C 6H 5CHO + 2NH 3
HN
N
N N C 6H 5
O C
R R
R R 2CO + R-OH
H
+
H +
O OH C
R R
R R 2CO + ROH
O O 2C
R
R R O
C
R
R
R -H 2O 2C
OR
H 2O
R 2COR
OH 2-H。

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