血管性痴呆研究进展_宋春焕

血管性痴呆研究进展

宋春焕

【摘要】　血管性痴呆(v ascula r dementia ,V aD )是由脑血管病(如脑梗塞、脑出血、皮层下白质的缺血性改变)引起的有痴呆表现的临床综合征。血管性痴呆的神经病理分类包括缺血性和出血性脑损害所致的痴呆以及低血氧-低灌流性痴呆。血管性痴呆实际上是一系列由于血管因素引起的痴呆综合征,临床以多发性脑梗死性痴呆(M ID )较多见。血管性痴呆的危险因素包括年龄、种族、遗传因素和与中风相关的因素等。阿尔茨海默病(A D )和血管性痴呆(V aD )是老年人中最常见的两种痴呆类型,两者之间具有极为复杂的关联,其发病率均随年龄增长而增高,而且经常相互伴随发病。对血管性痴呆最关键的治疗就是预防卒中的发生,而预防的关键则在于控制引起血管性痴呆发生的危险因素。

【关键词】　血管性痴呆 痴呆是指在意识清醒状态下,因脑部功能病变性退化而广泛性影响大脑各项高级功能,最终严重影响患者生活及工作能力的病症,主要分为阿尔茨海默病(Alzheime r 's disease ,AD )、血管性痴呆(va scular dementia ,VaD )和混合型痴呆三大类。在全世界患痴呆症患者中,阿尔茨海默病约占老年性痴呆的50%,血管性痴呆约占20%;大约有20%的老年痴呆患者同时存在A D 和V aD 的病理变化,称混合性痴呆;余下的10%的老年期痴呆由其它原因或脑部疾病引起[1]。血管性痴呆由M arie 和Binsw anger 首次提出;1992年,WH O 颁布的《ICD -10精神及行动障碍分类》中统一了血管性痴呆的命名。VaD 是由脑血管病(如脑梗塞、脑出血、皮层下白质的缺血性改变)引起的有痴呆表现的临床综合征。VaD 在男性中多发,尤其是在患有脑小血管疾病的人群中更为常见[2-3],而阿尔茨海默病则在女性中多发。目前随着脑卒中和心脏病的发病率持续增加,血管性痴呆可能会成为老年期痴呆的第一大病因。

1　血管性痴呆的分类

VaD 的神经病理分类包括缺血性和出血性脑损害所致

的痴呆以及低血氧-低灌流性痴呆。主要分为以下几类:1)多发性脑梗死性痴呆(multiple infarct dementia ,M ID ),M ID 定义为大血管阻塞所导致的大面积梗死,尤其是多发生在内环状动脉或Willis 环及其它主要大脑动脉上。2)关键性梗死性痴呆,关键性梗死性痴呆是由重要皮质、皮质下功能区域的几个小面积梗死灶,有时甚至是单个梗死病灶所引起[4]。最为人们所知的是双侧丘脑梗死导致的具额叶特征的痴呆,其它关键部位如角回、基底前脑-基底下丘脑结构、带状回的病灶也可导致痴呆。3)小血管性痴呆,小血管疾病引起的损害可以是皮质性的,也可是皮质下的。皮质下梗死可出现在丘脑背内侧核,尾状核,额叶皮质和上述结构在白质的联系通路等部位。发生在基底节和脑桥的多发性腔隙性梗死可出现假性球麻痹,额叶皮质的多发性腔隙性梗死可产生伴额叶体征的痴呆综合征。Binswa ng er 病(Binsw anger disea se ,BD )是一种较为常见的小血管性痴呆,临床表现为进行性、隐匿性发展的痴呆,常伴明显的意志缺失,情感和行为改变(激越,易激惹,抑郁,欣快,情感失禁),注意力不集中,精神运动迟缓,假性球麻痹和一些皮质症状(如步态不稳、尿失禁、帕金森症

作者单位:吉林白山市妇幼保健院

邮 编　134300 收稿日期　2010-10-27

等)。病理改变为脑室周围白质的广泛性脱髓鞘病变与多发

性腔隙灶共存,伴星形胶质细胞增生。严重病理中,整个白质近乎消失,仅存未受损的短弓状纤维[5]。4)低血氧-低灌流性痴呆,痴呆也可在缺血状态下的弥漫性大脑损害或局限性大脑损害(因局部脑组织对缺血的选择性易感性所致)后出现。痴呆可能由继发于心脏骤停或严重低血压的脑缺血性损害,血液灌流交界区的缺血损害(如脑室周围白质部位的缺血性损害)导致。选择性、不完全性白质梗死是痴呆中血管性白质疾病的第二个最常见的类型,由大脑内动脉狭窄及交通循环不良所致,低血压发作所致的阵发性血流过低或灌流不足常与其伴行,通常表现为额颞叶痴呆。5)出血性痴呆,这一类V aD 亚型由出血和血管瘤所致,包括硬膜下出血、蛛网膜下腔出血和高血压性血管病变所致的血管破裂,血管瘤和血管炎引起的脑血管破裂。大多数病例呈现V aD 的临床特点,但也有的病例临床表现类似原发性进行性痴呆。

图1　血管性痴呆和健康脑组织的差异

2　血管性痴呆的病理研究

V aD 实际上是一系列由于血管因素引起的痴呆综合征,临床以M ID 较多见(见图1)。脑动脉硬化、狭窄、闭塞导致脑组织灌流量降低,脑组织结构受损,兴奋性下降,导致脑代谢率降低和脑血管血流量下降是多发性脑梗死性痴呆发生的病理生理学基础。多发性腔隙样梗塞灶之所以能引起痴呆,不仅与梗塞灶的总体积大小,更与梗塞灶的位置有关。一侧或双侧丘脑的病灶在产生智力障碍中起重要作用。卒中再发可使脑缺血缺氧进一步加重,病灶累积或增大,是构成智能障碍一项重要的危险因素。M ID 发病部位以皮层、皮层下的白质、颞叶、枕叶和顶叶多见,扩展到海马和海马旁回,可引起听觉、言语和记忆障碍,导致智障和神经症状。双侧大脑后动脉闭塞和颞叶下内侧损害,可造成遗忘。丘脑旁内梗塞可造成定向力障碍、淡漠、缺乏始动性。皮层下病变,特别是主侧半

球脑的损害,可导致痴呆。主侧半球受损时,影响高级语言及记忆等活动,智能通过语言、认识、思维等表现出来。当双侧大脑半球发生梗塞时,可使整个高级功能中枢功能丧失,而出现智障。因此梗塞部位是导致痴呆的关键性因素。

3　血管性痴呆的危险性因素分析

随着社会日益老龄化,老年痴呆疾病的绝对及相对发病率均明显增加。由于血管性痴呆是目前唯一可以预防的痴呆,因而其危险因素的确定非常重要。

3.1　年龄和种族　与其他老年性痴呆性疾病一样,VaD的发病率随着年龄的增长而成倍增加。对这种相关性,各个研究结果比较一致,说明年龄是VaD危险因素中比较确定的因素。根据流行病学调查在大于34岁的人群中,年龄每增加5岁,V aD的发病率就增加1倍[6]。普遍认为年龄对VaD的作用是通过多方面的影响的,例如脑的自身调节、细胞的新陈代谢、血脑屏障及自主功能方面的老化改变使脑血管易于受到损害,而脑损害的累积效应也是原因之一。

某些种族和人种具有较高的发病率,如黑种人的V aD和AD的发病率均较高。V D在俄罗斯、日本与中国发病率高于AD,而欧洲与北美洲以AD多见。研究显示,受教育程度与痴呆发生的危险因素相关,相对高的学历被认为是痴呆的一个保护因素[7]。

3.2　动脉粥样硬化　具有较多血管疾病危险因素者,容易发生V aD,包括高血压、心肌梗塞、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、酗酒等。研究发现,VaD患者的颈动脉内膜中层厚度、动脉粥样硬化斑块沉积的几率、血清中LD L-胆固醇、脂蛋白和脂质过氧化物水平、小而密LDL出现几率与正常个体和AD患者相比明显增高。V aD患者的颈动脉内膜中层厚度与LD L颗粒直径之间有明显的反比关系,表明它们是V aD独立的危险因素[8]。其它可能与VaD有关的血管疾病危险因素还有红细胞压积升高、止血功能障碍等。但是在对高血压与VaD关系的研究中,却出现了不同的研究结果,需要进一步的证实。

3.3　遗传因素　随着现代影像学技术、基因技术及组织病理学的发展,人们更加深入地认识到除血管损害的因素外,遗传因素也起着重要的作用[9]。目前研究发现,apo8、notch3、Cy statin C基因、芳香硫酸酯酶假性缺陷(ary lsulphatase A pseudo deficiency,ASA-P D)基因、ICAM-1中的K469E基因及pon2等基因自身的突变以及与其他因素相互协同作用,可能是V aD发生的分子机制。

3.3.1　apoε基因　载脂蛋白E(apo lipo protein E,A po E)是血浆中最重要的载脂蛋白之一。Apo E是一种多态蛋白质,分别由等位基因apo2,3,4编码其变异体E2、E3和E4,各自以大约8%、77%和15%的频率出现[10]。研究表明,apoε基因可能与VD有关,V D患者的apoε增多情况与A D患者相似[11]。由于apo4可升高血浆中胆固醇水平而加速动脉硬化,因此从这个角度可以说V D是脑动脉硬化的结果,是通过血管性因素与apoε4相关联。由于一些患者具有潜在的临床前的大脑退行性病变,卒中可加速这类患者的痴呆[12]。由此可见,脑血管疾病和apoε4对认知衰退可能具有协同作用[13],即apoε4是V aD的一个潜在的致病基因。

3.3.2　notch3基因　no tch3主要编码高度保守的跨膜受体,其编码的N o tch信号通路对于决定胚胎发生、造血和NSC分化起着至关重要的作用。当No tch被激活,干细胞进行增殖;当N o tch活性被抑制,干细胞进入分化程序,发育为功能细胞;另外no tch3还与细胞内信号传递活动有关[14]。最初认为no tch3是与伴有皮层下梗死和白质异常的常染色体显性遗传脑动脉病(CAD ASI L)有关,研究人员已在CA-DA SIL患者中发现10种不同no tch3基因错义突变[15]。N o tch3是否突变的检测为CADA SI L的诊断提供了新的方法[16]。CAD ASI L具有独特的临床和病理特点,特别是选择性的深部白质小动脉病变,慢性进行性痴呆既非动脉硬化性,又非淀粉样变性,使人们对传统的脑血管病的发病机理有了新的认识。N otch3基因突变和血管病变有密切关系的揭示,从而进一步证实了遗传因素是参与V D发病的重要因素。

3.3.3　cy statin C基因　CS T3是编码半胱氨酸蛋白酶抑制剂Cy statin C的一种基因型,被认为它可能与A D的发病有关[17-18]。但是最近的研究报道,在A D、V aD和对照组患者中应用P CR和电泳的方法来确定CS T3基因型,结果表明在A D患者中,CS T3与apoε4等位基因相互作用并不明显。相反,在V aD患者中却可以明显观察到CST3和等位基因apoε4的协同增效现象[19]。由此表明,CS T3可能与apoε4相互作用而加速了血管性痴呆的发生。

3.3.4　A SA-PD基因　异染性脑白质病变(me tachro matic leukody strophy,M LD)是一种由于缺少芳香硫酸酯酶(ASA)而引起的常染色体遗传病。缺乏ASA时,硫酸脑苷酯不能分解为脑苷酯和硫酸,使硫酸脑苷酯沉积在中枢和周围神经及其他组织,从而导致脑白质和周围神经的髓鞘形成不良[20]。研究人员在对社会人群的调查中发现35%V aD患者出现A SA-PD基因突变的现象,而在A D患者中并未发现有此基因的突变[21]。在痴呆患者的调查中,发现l8%VaD患者和l6%A D患者发生此基因的突变。脑组织标本的检验也显示, A SA-PD突变的V aD患者占60%,而A D患者仅占34%,以上结果提示:A SA-PD可能是V aD的一种危险的遗传因素[22]。

3.3.5　其它基因　除了上述与VaD相关的基因外,另外还发现细胞间粘附分子(inte rcellular adhesion mo lecule-1, ICA M)的一种基因型K469E及对氧酯酶(pa raox onase, P ON)的基因po n2[23]等分子都与V aD的发病有关系。但是需要注意的是,除了单基因遗传病以外,绝大多数疾病都是多基因多因素引发的。

3.4　与中风有关的因素　包括脑组织容积缺失、双侧脑梗死、关键部位梗死(如丘脑、角回或皮质下额叶)和白质病变。此外静止性脑梗死、脑萎缩和心室大小也会影响VaD的发病[24]。

4　血管性痴呆的预防和治疗

早期诊断十分重要,虽然脑损伤不可逆转,但是可以在多方面延缓疾病的发展过程。

4.1　血管性痴呆的预防　对V aD最关键的治疗就是预防卒中的发生,而预防的关键在于控制引起V aD发生的危险因素。对亚临床脑卒中患者实施一级预防性治疗,可以减少血管进一步受损,避免痴呆的发生。卒中复发与痴呆之间有密切的关系,二者互为因果,因此在有认知障碍和与卒中相关的认知缺陷患者中,应重点预防卒中的复发。

中老年的脑保健。主要在于良好的心态,积极和生活方式和合理用脑。抑郁、焦虑、空虚的精神状态非但不利于脑健康,还有可能出现假性痴呆。中老年人应有一定的学习和智力活动,但不可压力太大和过劳。

4.2　血管性痴呆的治疗　1)改善脑循环药物,作用是减少脑