肝癌中基质金属蛋白酶及其抑制因子的研究进展

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肝癌中基质金属蛋白酶及其
抑制因子的研究进展
程桂丹１，陆枫林２
（１．东南大学临床医学院，江苏南京２１０００９；２．东南大学附属中大医院消化科，江苏南京２１０００９）
［摘要］基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）家族是降解细胞外基质的重要酶类，组织金属蛋白酶抑制因子（ＴＩＭＰ）是［收稿日期］２００９—０５—１８［修回日期］２００９・１Ｉ一１７
［基金项目］江苏省自然科学基金资助项目（ＢＫ２００６１００）
［作者简介］程桂丹（１９８３一），女，湖北咸宁人，在读硕士研究生。

Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｇｄｋｌｚ２１９＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｉｎ．ｃｎ
［通讯作者］陆枫林Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｕｆｅｎｇｌｉｎｍｙｔｕｔｏｒ＠１６３．ｃｏｍ
・２１６・东南大学学报（医学版）２０１０年４月，２９（２）
ＭＭＰ的天然抑制物。

在细胞外基质中ＭＭＰｓ和ＴＩＭＰｓ的失衡已证实与多种病理状态，尤其是与肿瘤的侵袭
和转移密切相关。

作者就ＭＭＰ和ＴＩＭＰ的结构、功能及其与肝癌（ＨＣＣ）镁５袭、转移的研究进展进行综述。

［关键词］基质金属蛋白酶；基质金属蛋白酶组织抑制因子；肝癌；综述
［中图分类号］Ｒ７３５．７；Ｑ５５６．９［文献标识码］Ａ［文章编号］１６７１—６２６４（２０１０）０２‘０２１５‘０６
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１・６２６４．２０１０．０２．０２４
Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ｏｆｈｅａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ
ＣＨＥＮＧＧｕｉ—ｄａｎｌ．ＬＵＦｅｎｇ。

ｌｉｎ２
（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆｃｆｉｎｗｄＭｅｄｗｉｎｅ，ＳｏｕｔｈｅａｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００９，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｔｏｇｙ，
ＺｈｏｎｇｄａＨｏ甲ｉｔａｌ，ＳｏｕｔｈｅａｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００９，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｔｈｅｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ（ＭＭＰ）ｆａｍｉｌｙｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｅｎｚｙｍｅｄｅｇｒａｄｉｎｇｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，
ａｎｄｔｈｅｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ（ＴＩＭＰ）ｉｓａｎａｔｕｒａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＭＭＰ．ＴｈｅｉｍｂａｌａｎｃｅｏｆＭＭＰｓａｎｄ
ＴＩＭＰｓｉｎｔｈｅｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘｈａｓｃｏｎｆｉｒｍｅｄｔｏｒｅｌａｔｅｗｉｔｈａｖａｒｉｅｔｙｏｆｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｓｔａｔｅｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｔｕｍｏｒｉｎ—
ｖａｓｉｏｎｓａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｈｅｒｅ，ａｒｅｖｉｅｗｃｏｎｃｅｒｎｉｎｇａｂｏｕｔｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｏｆｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓ
ｏｆＭＭＰｓａｎｄＴＩＭＰｓ，ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｍａｎｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）ｉｎｖａｓｉｏｎｏｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓ
ｉｓｐｒｅｓｅｎｔｅｄ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ｍａｔｒｉｘｍｅｔａＵｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ；ｔｈｅｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ；ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ；ｒｅｖｉｅｗ
肿瘤的侵袭与转移是恶性肿瘤重要的生物学特征，是一个多步骤的复杂过程。

目前研究表明，肿瘤的侵袭和转移都需要借助于蛋白酶的表达与激活…。

基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）是人体内降解细胞外基质（ＥＣＭ）的主要酶类，参与肿瘤演变的众多生理和病理过程。

ＭＭＰｓ的活性受内源性组织抑制因子（ＴＩＭＰｓ）调节。

ＴＩＭＰｓ通过与ＭＭＰｓ结合形成复合体，有效终止ＭＭＰ家族成员的水解活性。

对ＭＭＰｓ的深入研究，将有助于对恶性肿瘤侵袭、转移机制的进一步认识，从而为肿瘤转移治疗提供方向。

作者就肝癌中ＭＭＰｓ及ＴＩＭＰｓ的研究进展进行简要综述。

１ＭＭＰｓ
１．１ＭＭＰｓ的结构
ＭＭＰｓ是一类具有ｚｎ２＋依赖性的内源性蛋白水解酶，几乎能降解除多糖外ＥＣＭ的所有成分。

自１９６２年Ｇｒｏｓｓ等人首先发现第一种间质胶原酶并命名为ＭＭＰ—ｌ，至今在ＭＭＰ家族中至少已发现２６个成员心Ｊ。

所有成员至少有以下６个共同点：（１）均含有Ｚｎ２＋中心；（２）通常在中性条件下发挥活性，有ｃａ２＋参与时活性最大；（３）其结构具有高度的恒定性；（４）均以酶原形式分泌；（５）均能水解至少一种ＥＣＭ成分；（６）其活性均可被ＴＩＭＰｓ所抑制，每种ＭＭＰ至少被一种ＴＩＭＰｓ抑制＂Ｊ。

１．２ＭＭＰｓ的分类
ＭＭＰｓ具有高度的同源性，按作用底物不同主要可将其大致分为以下几类：（１）胶原酶，包括ＭＭＰ－１、一８、一１３，主要降解Ｉ和Ⅲ型胶原；（２）基质酶（间质溶素），包括ＭＭＰ‘３、－１０、・１１，主要降解Ⅲ、Ⅳ型胶原和基质中的蛋白多糖、糖蛋白；（３）明胶酶，包括明胶酶Ａ（ＭＭＰ。

２）和明胶酶Ｂ（ＭＭＰ一９），主要降解Ⅳ型胶原纤维和层粘连蛋白；（４）膜类基质金属蛋白酶（ＭＴ—ＭＭＰ），包括ＭＭＰ。

１４、。

１５、－１６、一１７、・２４、－２５，这种酶表达于细胞表面，除能降解ＥＣＭ外，对ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－１３有激活作用；（５）弹性蛋白酶（ＭＭＰ－１２）；（６）其它，包括ＭＭＰ・１９、－２０、一２３、－２６。

１．３ＭＭＰｓ的调控
正常生理条件下，ＭＭＰｓ的活性很低并受控于３个因素：（１）基因转录；（２）ＭＭＰｓ前肽（酶原）的激活：（３）ＴＩＭＰｓ的调节。

ＭＭＰｓ的生物合成由其基因转录率所决定。

而ＭＭＰｓ的基因转录受许多因素的影响，如ＭＭＰ。

９的１５６２位存在Ｃ到Ｔ的突变时可影响ＭＭＰ。

９基因的表达水平Ｈ】。

其中，生长因子和细胞因子等活性介质是酶原合成阶段最主要的调节因素，它们不仅能促进或抑制ＭＭＰｓｍＲＮＡ的转录，而且能影
程桂丹，等．肝癌中基质金属蛋白酶及其抑制因子的研究进展・２１７・
响其半衰期；另外，一些黏附分子（受体）、１１ＰＡ等致癌剂以及细胞外环境等因素均对ＭＭＰｓ的转录有调控作用。

ＭＭＰｓ的活性抑制可发生在两个层次上：一是在前肽转化为活性形态时；二是其活体与ＴＩＭＰｓ结合而被抑制。

ＭＭＰｓ与ＴＩＭＰｓ的平衡程度决定了净ＭＭＰｓ活性，同时也是决定ＥＣＭ转化的重要因素，其在组织重建、血管生成、伤口愈合、胚胎发育、肿瘤细胞的侵袭转移等过程中发挥重要作用【５Ｊ。

１．４ＭＭＰｓ在肿瘤发生和转移中的作用
ＭＭＰｓ对肿瘤的影响机制可能有：（１）破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障。

ＭＭＰｓ可以通过分解ＥＣＭ成分使其降解成小的孔隙，破坏ＥＣＭ的完整性，从而使肿瘤细胞可以通过这些孔隙扩散而促进肿瘤的侵袭转移旧Ｊ。

（２）促进新生血管形成。

肿瘤细胞除自身分泌ＭＭＰｓ外，还通过分泌促血管生成因子，间接促进血管内皮细胞产生ＭＭＰｓ，降解基底膜（ＢＭ）和ＥＣＭ成分，进而促进肿瘤新生血管的生成。

ＭＭＰｓ在血管形成的基底膜降解、细胞运动和管腔形成等过程中起重要作用，还可提高促血管生成因子如血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）、碱性成纤维细胞生长因子（ｂＦＧＦ）、转化生长因子２／３（ＴＧＦ２／３）及转化生长因子２ａ（ＴＧＦ２ａ）的作用。

Ｆａｎｇ等＂１研究证实在肿瘤结节内新生血管形成的早期，ＭＭＰ－２有重要的作用。

ＭＭＰ一２外源性抑制物或反义核酸均能导致肿瘤蛋白水解能力及血管新生能力的丧失。

有报道表明ＭＭＰ一７可剂量依赖性地加速体外内皮细胞增生，并促进内皮细胞分泌ＭＭＰ一１和ＭＭＰ一２来溶解血管周围的基底膜和（或）连接组织哺Ｊ。

（３）调节细胞黏附。

肿瘤细胞要成功地完成移动过程，必须具有黏附和脱黏附的能力。

Ｄｅｒｙｕｇｉｎａ等一１研究证实，膜型基质金属蛋白酶１（ＭＴｌ一ＭＭＰ）能活化整合素邢，进而增强玻璃粘连蛋白介导的乳腺癌ＭＣＦ７细胞株的黏附与移行，同时共表达ＭＴｌ・ＭＭＰ。

与整合素ａ邶结合的ＭＣＦ７细胞株能最有效地与ＭＭＰ一２的ｃ一末端结合并活化ＭＭＰ・２，进一步证实ＭＭＰｓ与ＴＩＭＰｓ在肿瘤转移过程中具有调节细胞黏附的重要作用。

（４）激活具有潜在活性的蛋白质。

研究表明，ＭＭＰｓ能激活两类具有潜在活性的蛋白质，即血浆纤维蛋白原和层粘连蛋白・５。

Ｆｏｌｋｍａｎ等¨刮分离得到了一种具有很强的抗血管增生活性的蛋白质——血管抑制素（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ），这种蛋白质为由原位增殖性肿瘤分泌的具有抑制肿瘤转移和生长能力的因子。

测序表明，血管抑制素是无蛋白水解活性的血浆纤维蛋白原的一个片段。

随后证实，ＭＭＰ一３、一７、・９、一１２都可使血浆纤维蛋白原降解为血管抑制素的类似片段。

２ＴＩＭＰｓ
２．１ＴＩＭＰｓ的一般生物学特性
ＴＩＭＰｓ是一组很早就被发现的糖蛋白，广泛分布于组织和体液中，可由成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等产生。

ＴＩＭＰｓ是组织中ＭＭＰｓ主要的内源性抑制因子，能特异地抑制ＭＭＰｓ家族的基质降解酶。

ＴＩＭＰｓ与ＭＭＰｓ的亲和力不同，但皆以可逆的非共价的形式按１：１的比例结合到ＭＭＰｓ的活性位点。

己发现的ＴＩＭＰｓ有４种，分别命名为ＴＩＭＰ一１、一２、一３、一４。

在肝脏中只发现ＴＩＭＰ‘１和ＴＩＭＰ。

２的表达。

ＴＩＭＰｓ的结构具有一定的同源性，有两个功能区：氨基末端功能区相对保守，为与ＭＭＰｓＺｎ２＋活性中心结合的区域；羧基末端功能区，在ＴＩＭＰｓ定位和（或）与前酶型ＭＭＰｓ形成复合物方面有重要意义。

２．２ＴＩＭＰｓ的分布及功能
ＴＩＭＰ一１（相对分子质量２８０００）在体内分布最广，能被多种细胞因子诱导产生，可与所有ＭＭＰｓ结合，尤其是ＭＭＰ－１、・２、・３、一７、・９；ＴＩＭＰ一２（相对分子质量２１ｏｏｏ）多随ＭＭＰ一２的表达而表达，很少受细胞因子的诱导，可与ＭＭＰ－１、－２、－３呈ｌ：１结合；ＴＩＭＰ一３（相对分子质量２４０００）最初是从ＳＶ２４０转化的鸡胚纤维细胞中分离出来的，仅存在于ＥＣＭ中。

ＴＩＭＰ一４（相对分子质量２２６００）在ＥＣＭ的组织特异性调节循环中起着很重要的作用。

ＴＩＭＰｓ是多功能分子，不仅抑制ＭＭＰｓ的活性，且具有细胞生长因子样作用，促进成纤维细胞（成肌纤维细胞）增生及胶原合成，使ＥＣＭ沉积并抑制其降解¨１Ｉ。

ＴＩＭＰｓ可调控ＥＣＭ代谢和抑制血管的生成，还可抑制肿瘤细胞的发生、侵袭和转移。

ＴＩＭＰ—ｌ和Ｔ１ＭＰ一２能刺激多种细胞增殖并且抑制活化的肝星状细胞（ＨＳＣ）凋亡。

ＴＩＭＰｓ调节肿瘤细胞与基质的相互作用，在肝癌侵袭过程中扮演十分重要的角色，ＴＩＭＰ—ｌ可能是肝癌肺转移的标志∞Ｊ，ＴＩＭＰ一２与肝癌预后显著相关¨ｐ”Ｊ。

３ＭＭＰｓ／ＴＩＭＰｓ与肝癌
３．１在肝癌中的表达
对ＭＭＰｓ／ＴＩＭＰｓ在肝癌中的表达情况仍有争议。

有报道称，在肝细胞癌中ＭＭＰｓ表达为阴性，而ＴＩＭＰｓ在肝细胞癌（ＨＣＣ）中表达同样明显减少甚至为阴性【ｌ４。

但谢玉梅等［１副研究发现，正常肝组织和肝转移的高分化腺癌组织中无ＴＩＭＰ一１、一２表达，而ＨＣＣ无论是癌组织还是癌旁组织二者均有表达，阳性信号分布在胞浆内，且ＴＩＭＰ‘１的表达强于ＴＩＭＰ一２。

Ｌｉｃｈｔｉｎｇ—
・２１８・东南大学学报（医学版）２０１０年４月，２９（２）
ｈａｇｅｎ等¨引报道，正常肝细胞中有ＭＭＰ—ｌ、一２、‘３、一９、一１１的表达，但未检测到ＭＭＰ。

７。

ＨＣＣ中ＭＭＰｓ表达类型与正常肝区别不大，但在表达量上存在不同，ＭＭＰ’３、ＭＭＰ一１０、ＭＭＰ一２、ＭＭＰ－９、ＭＭＰ—ｌ表达增强，ＭＭＰ・１１无改变。

此外，Ｓａｋａｍｏｔｏ等ｍ１报道小肝癌细胞ＭＭＰ一９出现过量表达，但蔡阳等Ｈ副研究发现ＨＣＣ组织中ＭＭＰ。

９表达与肿瘤大小、病理分化无关，正常肝、ＨＣＣ及癌旁组织均有ＭＭＰ一９ｍＲＮＡ表达，而在１９．１％ＨＣＣ病例癌旁组织ＭＭＰ一９ｍＲＮＡ的表达与癌组织相等或反而增高。

另有报道成纤维细胞中高表达的ＭＭＰ—ｌ与肝癌的恶性预后有关¨３｜。

３．２参与肝癌的侵袭、转移
肿瘤侵袭转移必须首先去除基底膜的机械屏障，ＭＭＰｓ在此过程中起重要作用…。

胡劲松等¨引研究发现肝癌细胞中高表达ＭＭＰ一９，低表达ＴＩＭＰ’２，这可能是肝癌细胞侵袭、转移的主要基础。

而ＭＭＰ‘２并无重要作用，与肝癌预后关系不密切。

Ｋｕｙｖｅｎｈｏｖｅｎ等Ⅲｏ用ＥＬＩＳＡ法检测了９ｌ例肝病患者血浆ＭＭＰ。

２和ＭＭＰ一９水平，与正常对照相比，ＭＭＰ一２含量在慢性肝病和肝癌中明显升高，并随Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分级增加而增高。

由于慢性肝病和肝癌患者血浆ＭＭＰ－２的水平相似，故认为不能将其作为诊断标志物。

但刘玮等拉ｕ研究显示ＭＭＰ－２在ＨＣＣ组织中表达上调，且与肿瘤大小、分化程度、静脉浸润、ＴＮＭ分期相关，提示ＭＭＰ一２阳性表达者预后不良。

近期，陈连周等旧１发现ＭＭＰ一９在ＨＣＣ癌组织和癌旁组织中的表达阳性率高于正常肝组织，但ＴＩＭＰ・２在ＨＣＣ癌组织中表达阳性率低于癌旁组织和正常肝组织，而且ＴＩＭＰ・２表达随癌的转移而降低。

而ＡｈａｄｉＵ等¨纠新近研究表明基质细胞中高表达的ＴＩＭＰ一２与肝癌侵袭转移相关，这可能因为ＴＩＭＰｓ是多功能蛋白质，除可抑制ＭＭＰｓ外，还可以直接促进肿瘤转移旧１。

３．３在肝癌治疗中的临床意义
在肝癌的治疗中，手术切除被认为是首选的方法。

肝癌的病死率很高，术后转移和复发是影响患者术后长期生存的首要原因。

对ＭＭＰｓ的研究有助于了解肝癌的侵袭转移机制。

Ｍｃｋｅｎｎａ等Ⅲ１研究了ＭＭＰｓ及ＴＩＭＰｓ在肝癌输出淋巴结中的表达情况，发现除淋巴细胞持续高表达的ＴＩＭＰ‘１无明显变化外，ＭＭＰ。

２、－７、一９及ＴＩＭＰ一２ｍＲＮＡ在ＨＣＣ输出淋巴结中的表达量均显著增加。

而且ＭＭＰｓ与ＴＩＭＰｓ的增加比率不同，这可能与微小转移瘤自身在输出淋巴结中的表达及肿瘤、周边基质细胞和多种细胞因子刺激ＭＭＰｓ的表达有关。

输出淋巴结在肿瘤侵袭转移中起重要作用，因此可用输出淋巴结中ＭＭＰｓ和Ｔ１ＭＰｓｍＲＮＡ的表达情况反映肿瘤的整体特征。

Ｃｈｅｎｇ等汹１在探索加强放射促进ＨＣＣ侵袭的分子机制时发现，加强放射治疗可使ＭＭＰ－９ｍＲＮＡ、蛋白水平及活性上调，而ＭＭＰ一９反义核苷酸可抑制这种上调进而阻止加强放射治疗导致的ＨＣＣ侵袭。

随后进一步研究发现加强放射治疗可通过Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ／ＮＦ—ｒＢ信号转导通路，而不是ＡＰ・１通路增加ＭＭＰ一９的活性从而加速ＨＣＣ的侵袭。

毕明俊等Ⅲ１观察原发性肝癌患者射频消融术（ＲＦＡ）治疗前后血浆ＭＭＰｓ（ＭＭＰ—ｌ、一７、一９、‘１３）的浓度改变，发现ＨＣＣ患者血浆ＭＭＰ・１、一９、一１３的浓度明显高于正常值范围，ＲＦＡ治疗后其浓度暂时性升高，然后下降至较低水平。

因此，ＭＭＰ一１、一９、一１３可作为肝癌患者诊断和ＲＦＡ疗效判断指标。

Ｚｈａｎｇ等旧刊发现结合ＴＮＭ分期，ＭＭＰ－２、ＭＭＰ一９可以很好地预测ＨＣＣ患者肝移植后的预后嵋７｜。

３．４在肝癌治疗中的临床应用
以上大量研究表明，ＭＭＰｓ和ＴＩＭＰｓ在肝癌中起重要作用。

而ＭＭＰｓ和ＴＩＭＰｓ的作用是复杂的平衡体系，在疾病状态下会发生改变，可能成为新的治疗靶标。

在各种癌症模型中给予合成的ＴＩＭＰｓ，通过细胞凋亡或血管生成抑制机制，减少原发性肿瘤生长及癌转移，这些已有临床前研究数据证实。

目前人们研究的抗肿瘤侵袭和转移的治疗方法主要有以下几个方面：（１）ＭＭＰｓ抑制因子的应用，包括巴马司他、普马司他、马马司他和美他司他等。

初步结果表明，它们不仅能抑制ＥＣＭ降解，还显示出抑制新生血管形成的作用ⅢＪ。

（２）反义核苷酸及ＲＮＡ干扰技术，ＲＮＡ干扰技术是近年来发展起来的研究基因功能的新工具。

Ｌａｋｋａ等旧１实验证明，利用反义核酸技术可以降低ＭＭＰ一９的表达，减少肿瘤细胞的侵袭力。

利用反义技术及ＲＮＡ干扰可以改变和抑制肿瘤生物学行为，是肿瘤治疗的新方向。

（３）基因治疗，在动物模型体内进行ＴＩＭＰｓ的转基因治疗发现其具有抗肿瘤的作用ｍｏ，肿瘤基因治疗是一种新的方法。

４展望
研究ＭＭＰｓ与ＴＩＭＰｓ在肝癌中的诊断价值，对于判断预后及治疗具有重要的意义。

在肿瘤的发生发展过程中，ＭＭＰｓ的表达均增高，其过度表达与淋巴结转移及预后不良有关口¨，可以通过对肿瘤及癌旁组织中的ＭＭＰｓ／ＴＩＭＰｓ的测量来判断患者的预后。

在肿瘤的治疗方面，人工合成的＂ｌｉＭＰｓ已进入临床试验阶段，有
程桂丹，等．肝癌中基质金属蛋白酶及其抑制因子的研究进展・２１９・
关资料显示，该类生物制剂是非细胞毒性的，能明显抑
制体内肿瘤的生长、浸润和转移，从而有效地预防肿瘤
的复发。

与细胞毒性药物的联合使用能明显提高患者
生存率。

因此，自２０世纪９０年代以来，ＭＭＰｓ及
ＴＩＭＰｓ一直是肿瘤研究领域的一个热点。

研究ＭＭＰｓ／
ＴＩＭＰｓ及其与各种细胞因子之间的相互作用，必将在
分子基因水平上有进一步的认识，指导我们的临床工
作，也为抗肿瘤转移治疗提供了一个重要靶点。

但仍
存在以下问题：（１）ＭＭＰｓ家族各个成员的结构以及
功能有待进一步了解；（２）ＨＣＣ不同发展阶段各型
ＭＭＰｓ表达情况的相关研究不多；（３）ＭＭＰｓ与ＴＩＭＰｓ
相互作用的调控机制不甚明了；（４）特异性强、毒副作
用低的ＴＩＭＰｓ有待进一步研发。

深入研究ＭＭＰｓ和
ＴＩＭＰｓ的作用不仅有助于对肝癌侵袭转移的认识，同
时也为肝癌的治疗提供了一个极有希望的发展方向。

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・综述・
立体定向脑核团毁损治疗帕金森病
陶振玉１，杨天明２
（１．东南大学临床医学院，江苏南京２１０００９；２．东南大学附属中大医院神经外科，江苏南京２１０００９）
［摘要］立体定向射频毁损治疗帕金森病，是一种有效的外科手术方法，但由于个体差异较大，目前各定位方法难以达到精确定位，加之靶点最理想的毁损灶位置和大小尚不完全清楚等原因，术后常出现一些并发症。

作者就立体定向脑内核团毁损的应用解剖基础、靶点的定位、手术并发症等内容进行综述。

［关键词］立体定向；脑核团毁损；帕金森病；综述
［中图分类号］Ｒ７４２．５；Ｒ７３０．５５［文献标识码］Ａ［文章编号］１６７１—６２６４（２０１０）０２－０２２０—０４
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１‘６２６４．２０１０．０２．０２５
Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｏｆｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙｌｅｓｉｏｎｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ
ＴＡＯＺｈｅｎ‘ｙｕｌ，ＹＡＮＧＴｉａｎ。

ｍｉｎ９２
（１．ＳｃｈｏｏｌｏｆＣｌｉｎｗＭＭｅｄｗｉｎｅ，ＳｏｕｔｈｅａｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００９，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆ＾ｋ删ｕ学∥，
ＺｈｏｎｇｄａＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｏｕｔｈｅａｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００９，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ＩｔｉｓａｌｌｅｆｆｅｃｔｉｖｅｓｕｒｇｉｃａｌｍｅｔｈｏｄｔｏｔｒｅａｔＰａｒｋｉｎｓｏｎｄｉｓｅａｓｅｗｉｔｈｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｅｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｅｙ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，
［收稿日期］２００９—０６。

１ｌ［修回日期］２００９。

１１’１３
［基金项目］国家自然科学基金资助项目（３０６７１９９７）
［作者简介］陶振玉（１９８３一）男，安徽马鞍人，在读硕士研究生。

Ｅ—ｍａｉｌ：ｔａｏｚｈｅｎｙｕ＠ｙａｈｏｏ．ｃ，ｏｍ．ｃｎ
［通讯作者］杨天明Ｅ。

ｍａｉｌ：ｔｍｙａＩＩｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃ∞１．ｃｎ。