有机小分子催化的多组分不对称反应的研究进展

Benjamin, L., et al. J. Am. Chem.Soc. 2000, 122, 9336
有机小分子催化的多组分不对称反应
NAr -H2O
O
O
H2O
N
CO2H R2
H
+ ArNH2
R2
H
X
R1
R1
X
ArHN
+ N
CO2-
N
CO2H
H
R2
R1
X
NHAr O
R2
R1
X
H2O
有机小分子催化的多组分不对称反应
R2
HX*
R1 R2
NHR3
R5OOC
COOR4
H + R3 N X*-
R1 H
R2
H R5OOC
H COOR4
N
N
H
Benjamin, L., et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 13074
有机小分子催化的多组分不对称反应
O
O
HH
R1
CHO
t-BuO
OMe +
Cl
OO P OH
O
Cl Gong,L-Z., et al. Org. Lett. 2006, 8, 6023
有机小分子催化的多组分不对称反应
(f) Michael-type multicomponent processes
N
H
N
O
O
O
+ PhCHO +
OEt OEt
(20 mol%) THF
EtOOC O
OMe
O
R1
+ R2CHO +
Cat.
O HN
X
R1
R2
NH2
X
OMe
S CO2H
N H
Tetrahedron. Lett. 2001, 42, 199
N
N
N
H
HN N
Org. Lett. 2006, 17, 2963
TBSO
N
CO2H
H
H2N
O H2N
N N
OH
HN N
Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 4079 Chem. Eur. J. 2005, 11, 7024
Enders, D., et al. Nature. 2006, 441, 861.
有机小分子催化的多组分不对称反应
O
R1 H
+ H2O
R2
R3
N
NO2
H
OSiMe3 R1 Ph Ph
O
+ R2 H
NO2
Enamine catalysis
H2O
catalyst (S)-1
(S)-1
-O
+ N
R1
OSiMe3
H N R3O2C
N
O
R1
H
N CO2R3
S
R2
R1
(38-72%, dr 88:12-95:5,
ee up to 99%) OSiMe3
H N R3O2C
S R2
CO2R3
N
TMSO
N R1
N
Ar
H
Ar
Ar = 3,5-(CF3)2C6H3
H
N
Ar
R3O2C
Ar
S
R2
CO2R3 NO
R1
Jorgensen, K. A., et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15710
有机小分子催化的多组分不对称反应
O
Me
X-
N
Nu
R
O
+ N
CMe3
Ar
+ H2O
O
Me
N
O
Ar R Nu
Me N
N
CMe3
H
R
First Cycle (Im)
Ar HX +
O
Me
Nu
X-
N
O
+ N
CMe3
Ar
+ H2O
O
O Ar R
Me
N
Nu
R
Second Cycle
N H
CMe3
(En)
O
Me
Ar
O
X
O
+
+
R1
H H2N
NH2 R2
O OR3
R2
CO2R3
HN
* R1
NH
O *RO
P OH *RO
X Condensation
O
X
*RO
P
H+
*RO O N
O NH2 +
R2
R1
H
O OR3
R3O
R2
O
*
O H2N
X
R1 NH
Gong, L-Z., et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 14802
有机小分子催化的多组分不对称反应
O
O
O
O
L-proline
+ RCHO +
MeOH R RT O
Ar O
+
R O
Ar O
O
Ar
dr 10:1-99:1 Barbas, C. F., III., D., et al. J. Org.Chem. 2004, 69, 5838
有机小分子催化的多组分不对称反应
N X-
+ N
CMe3 Nu
Ar E
+ H2O
N
CMe3
R
Me N
N
CMe3
R E
Nu
O
Nu
R
E Cascade product
有机小分子催化的多组分不对称反应
O
R1
+ R2
H
NO2 + R3
O
R1
Toluene,
0oC to RT
H
R2
O H
R3
OSiMe3
N
Ph
H
Ph
NO2 (33-70%, ee >99%)
NAr -H2O
O
O
H2O
N
CO2H R'
H
+ ArNH2
R'
H
R
H
H
R
ArHN
+ N
CO2-
N
CO2H
H
R'
H
R
NHAr O
R'
H
R
H2O
有机小分子催化的多组分不对称反应
O O
+H H
OMe
N +
10 mol% L-Proline
NaBH4
NMP, -20oC MeOH HN
OMe
NH2
N
HO
R
O H + H+ R
O
Oபைடு நூலகம்
N
CO2H
H
Knoevenagel ondesation O
O Ar
H2O Ar
+ N
CO2H
HO2C N
HR OH-
RCHO
Diels-Alder Reaction H2O
O
N
CO2H
H
O H
R Ar O
O
O
R
有机小分子催化的多组分不对称反应
(e) Aza-Diels-Alder multicomponent processes
有机小分子催化的多组分不对称反应
R
Cl
+
X
Cl
O Cl Cl
+
Cl
O 20 mol % cat R
H EtOAc X
O
H Cl
Cl
Ph
(67-97%, ee 99%)
N
+ N H
H
O N
TFA-
MacMillan, D. W. C., et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15051
OMe
OO P OH
O
SiPh3 MacMillan, D. W. C., et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 84
有机小分子催化的多组分不对称反应
O
R1 H
R2
H2NR3 R1 -H2O
R3 N
H
R2
R3 HN
R1 H
R2
racemization
R3 N
R1 H
有机小分子催化的多组分不对称反应
(a) Mannich multicomponent reactions
(i)Ketones as source of nucleophile
O
R1
+ R2CHO +
X
OMe
OMe
35 mol% L-Proline
O HN
DMSO
R1
R2
NH2
X
(30-96%, ee 48-99%)
+ H2NR3
R2
N H
i-Pr
5 mol% cat. 5A MS, 72h
benzene
i-Pr
R1 NHR3
R2 (er 70:30-99:1)
O
i-Pr O
P OH
O i-Pr
i-Pr
i-Pr
有机小分子催化的多组分不对称反应
(c) Biginelli multicomponent reactions
O + HCHO + ArNH2 n
(S)-Proline (30 mol%)
DMSO
H H
n N Ar
O
(10-90%, ee 94-99%)
CÓrdova, A., et al. Angew.Chem.Int. Ed. 2005, 44, 4877
有机小分子催化的多组分不对称反应
MeO
NH2 +
3. 展望
引言
多组分反应是指三种或三种以上的反应物在同一个反 应器中生成由所有反应物构成的新分子的反应。
有机小分子催化的优势
催化剂来源广泛 易制备 价格便宜 易操作
有机小分子催化的多组分不对称反应（OEMCRs）， 是指利用有机小分子作为催化剂，三种或三种以上的原料 在同一个反应器中生成具有一个或多个手性中心的化合物 的反应。
有机小分子催化的多组分不对称反应
(b) Amino-reductive multicomponent processes
O H
R1O
O H
OR1 +
O +
R2 N H
NH2
OMe
10 mol% cat.
HN
5A MS, 24-92h H
benzene
R2
SiPh3
(55-92%, ee 81-97%)
OMe
85%, dr >19:1 ee >99%
O
O
R
+
+
HH
CO2Et
10 mol% L-Proline
NaBH4
NMP, -20oC MeOH HN
OMe
NH2
HO
CO2Et
R 67-80%, dr 1.5:1-19:1, ee 98-99%
CÓrdova, A., et al. Chem. Eur. J. 2004, 10, 1987
N Cbz
O
O
Cbz N
L-proline, (20 mol%)
R anti (22-65%, ee 98-99%)
COOH
NH
H
NH
OtBu
Tetrahedron: Asymmetry. 2006, 17, 2963 H2N
O H2N
CO2H
OH J. Am.Chem. Soc. 2007, 129, 288
有机小分子催化的多组分不对称反应
(ii) Aldehydes as source of nucleophile
O HH
Catalyst
N
X
N PMP
PMP-N
N
X
O
N
X
H
H2O
O N PMP
X N
PMP N
有机小分子催化的多组分不对称反应
NH2
O
O
+ ArCHO+
5 mol% cat. Toluene, rt
HO N Ar +
PMP
Ar
NH PMP
OMe
Ar = 4-ClC6H4, 70% yield, endo/exo = 78/22, 83%ee Ar = 4-BrC6H4, 68% yield, endo/exo = 76/24, 84%ee Ar = 4-CH3C6H4, 71% yield, endo/exo = 87/13, 85%ee
COOEt
Ph (52%, ee 49%)
Barbas, C. F., III, et al. Tetrahedron. Lett. 2001, 42, 4441
有机小分子催化的多组分不对称反应
O
O
R3O2C + R2SH +
N
Catalyst (10 mol%)
1. NaBH4 2. NaOH (aq)
有机小分子催化的多组分 不对称反应的研究进展
报告内容
1. 引言 2. 有机小分子催化的多组分不对称反应
a. Mannich multicomponent reactions b. Amino-reductive multicomponent reactions c. Biginenelli multicomponent reactions d. Tietze multicomponent reactions e. Aza-Diels-Alder multicomponent reactions f. Michael-type multicomponent reactions g. Amination-aldol processses
Ph Ph
Casade cycle
O R1
R2
R2
R3
NO2
Enamine catalysis
O
N
R1
OSiMe3
Ph Ph
NO2 R3
O + (S)-1
H
Iminium catalysis
R2
R3
NO2
有机小分子催化的多组分不对称反应
(g) Amination-aldol processes
Cbz O OH HN
有机小分子催化的多组分不对称反应
(d) Tietze multicomponent processes
O O
O
O
+ RCHO + O
O
L-proline
MeOH RT
Ar
R O
O
Ar O
O
(78-99%, ee 42-99%) Barbas, C. F., III., D., et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4233
R2O
Me
O
OO
O
X
+
+
Cat.
OR2 R1
H H2N
NH2CH2Cl2, 25oC HN
* R1
NH
X
Ph
(40-86%, ee 88-97%)
OO P OH
O
Ph Gong, L-Z., et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 14802
有机小分子催化的多组分不对称反应
OMe
O
R
+ ArCHO +
H
10 mol% L-Proline
NaBH4
NMP, -20oC MeOH HN
OMe
NH2
HO
Ar
R (55-90%, ee 75-99%)
Hayashi, Y., et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3677
有机小分子催化的多组分不对称反应
引言
O
R
+
H
N H
COOH R
N
COOH E
H
Enamine catalysis
+ N
COOH
R H
E
R
O+ N
COOH
+ N
COOH
Nu
N
COOH
H
Nu
R
R
Iminium catalysis
R2 N
O *RO
P OH *RO
O
*RO P
H + R2
*RO O N
R1
H
Nu
R1
H
R2 HN
R1
H
Nu