第29章脂类的生物合成

CH2OH
R3CO~SCoA CoA-SH
CH2OCOR1 R2CO-O— C CH2O- P CH2OCOR1 磷脂酸 R2CO-O— C TG CH2OCOR3
脂肪合成的两条途径
注意:脂肪中的甘油来源于糖的分解代谢
在脂肪组织合成内源TG 甘油二脂途径
在小肠黏膜中合成外源TG
甘油一脂途径
（三）脂肪酸合成的调节 柠檬酸
+
柠檬酸裂解酶
+
胰岛素
+
乙酰-CoA
乙酰-CoA羧化酶
丙酮酸脱氢酶系 -
丙酮酸
胰高血糖素、肾上腺素
丙二酸单酰-CoA
肉碱脂酰转移酶Ⅰ (CAT-Ⅰ)
脂酰-CoA
β-氧化关闭
三、甘油磷脂的合成
1.合成部位： 全身各组织，肝、肾、肠最活跃 2.原料： 甘油、脂肪酸、磷酸盐、胆碱、乙醇胺 食物或脂肪分解 丝氨酸、食物
外围巯基SH
③ ④ ⑤ ① ⑥
ACP
②
①ACP－脂酰基转移酶 ③β-酮脂酰-ACP合成酶
② ACP－丙二酰转移酶 ④ β-酮脂酰-ACP还原酶
⑤β-羟脂酰-ACP脱水酶
7 长链脂酰基硫解酶
⑥ 烯脂酰-ACP还原酶
脂酰基载体蛋白ACP（-SH）
O H O H OH CH3 HS CH2 CH2 N C CH2 CH2 N C C C CH2 O P CH2 Ser ACP O H CH3 O
①乙酰CoA-ACP酰基转移酶 ②丙二酸单酰CoA-ACP酰基转移酶 ③β-酮脂酰-ACP合成酶(缩合酶) ④β-酮脂酰-ACP还原酶 ⑤β-羟脂酰-ACP脱水酶 ⑥烯脂酰-ACP还原酶
脂肪酸的合成总结
合成起始物：乙酰CoA，与丙二酸单酰CoA（3C单 位）
提供的乙酰基缩合（同时释CO2），烃链延长2个碳原子，经 过还原-脱水-还原的循环往复，脂肪酸的烃链不断延长。在 这个过程中，脂酰基主要与ACP的巯基相连，最后在硫酯酶 作用下水解生成脂肪酸或者在硫解酶作用下生成脂酰CoA。
CH3COCoA
CH3COACP
CH3COCoA
② ACP－丙二酰转移酶 ④
②
+CO2
HOOCCH3COCoA ACP β-酮脂酰-ACP还原酶 HOOCCH3COACP CO2 + ACP CH3COCH2C0-SACP
β-酮丁酰ACP
⑥ 烯脂酰-ACP还原酶
③
C2
缩合
7 长链脂酰基硫解酶
C2 C2 C2 C2 C2
+
1.乙酰 CoA(C2)MVA(甲羟戊酸)(C6) 2. MVA(C6)活化的异戊二烯衍生物(C5)
3.
C5C10C15C30鲨烯（squalene）
4.鲨烯羊毛固醇 5.羊毛固醇胆固醇的形成
胆 固 醇 酯 的 合 成
胆固醇酯
胆固醇代谢总图
胆固醇合成的调节 1.食物种的影响
2 CoA
磷脂酸
磷酸酯酶
Pi
1，2-甘油二酯
转移酶
CDP-乙醇胺 CMP
CDP-胆碱 CMP
脂酰CoA CoA
磷脂酰乙醇胺（脑磷脂） 磷脂酰胆碱（卵磷脂） 甘油三酯
磷脂的合成
卵磷脂（Lethicin)
磷 脂 酸 的 合 成
脂 类 生 物 合 成 的 磷 脂 酸
磷 脂 与的 二头 脂部 酰通 甘过 油磷 相酸 连二 酯 键
碳骨架：乙酰CoA（EMP）、 β-氧化、AA酸氧化 胞液 CO2、柠檬酸、NADPH（HMP，胞浆）
（一）脂肪酸的生物合成 1、十六碳饱和脂肪酸（软脂酸）的合成
（1）乙酰CoA从线粒体内转运至胞液：“三羧酸转运系统”
乙酰CoA的转运——从线粒体到胞液
(准备原料)
“柠檬酸-丙酮酸途径”
①酵解 ②丙酮酸脱氢酶系 ③柠檬酸合酶 ④柠檬酸裂解酶 ⑤苹果酸脱氢酶 ⑥苹果酸酶(以NADP+为辅酶的苹果酸脱氢酶) ⑦丙酮酸羧化酶 ⑧乙酰CoA羧化酶
3、胆固醇代谢与动脉粥样硬化
4、先天遗传缺陷性脂类沉积症
血浆脂蛋白
血浆中含有的脂类统称为血酯
包括甘油三酯、磷脂、胆固醇和游离脂肪酸
(free fatty acid, FFA)
血脂都是以血浆脂蛋白的形式存在并运输
脂蛋白：脂类与载脂蛋白结合而形成
脂肪肝 过多的三酯酰甘油沉积于肝细胞内——脂肪肝 形成原因： ①卵磷脂合成障碍，载脂蛋白合成不足，影响三酯酰甘
3、激素的影响 胰高血糖素 胰岛素 胆固醇合成 胆固醇合成
胆固醇的病理性积累
1．胆固醇结石(cholelithiasis) 2．动脉粥样硬化(asclerosis)
动 脉 粥 样 硬 化 斑
脂类代谢紊乱
1 、酮体 (Ketone body) 和酮血症 (Ketonemia)、酮尿症(Ketonuria) 2、磷脂和脂肪肝(Fatty Liver)
OCH2CH2NH2
磷酸乙醇胺
CTP
OCH2CH2N(CH3)3
CTP:磷酸 胆碱胞苷转 移酶
CTP:磷酸 乙醇胺胞 苷转移酶
CTP PPi
PPi
CDP-OCH2CH2NH2 CDP-乙醇胺
CDP-OCH2CH2N(CH3)3 CDP-胆碱
脑磷脂
葡萄糖
3-磷酸甘油 2 RCOCoA 转酰酶
甘油磷脂的合成
极性端
CTP、ATP、丝氨酸、肌醇等
非极性端
3.合成过程
甘油磷脂（PC、PE）>75％
磷脂 类 鞘磷脂（神经鞘磷脂） 糖脂－鞘糖脂（脑苷脂、神经节苷脂） 脂 胆固醇（及其酯）
乙醇胺和胆碱的活化
HOCH2CH2NH2
乙醇胺 激酶
HOCH2CH2N(CH3)3
胆碱 激酶
ATP
ATP
ADP
ADP P
P
②脂蛋白a(LPa)致动脉粥样硬化
干扰纤溶系统，促进血栓形成 ③ HDL抗动脉粥样硬化 清除周围组织中的胆固醇； 保护内膜不受LDL的损害，促进内皮细胞合成前列腺素， 防止血小板凝集
★ 高脂蛋白血症（高脂血症） • 血脂高于正常人上限即为高脂血症 • 以成人空腹12～24小时血甘油三酯超过2.26mmol/L， 胆固醇超过6.21mmol/L，儿童胆固醇超过4.14mmol/L 为标准。
总反应
乙酰CoA＋7丙二酸单酰CoA＋14NADPH＋14H ＋H2O 脂肪酸合成酶系 （7次循环）
+
软脂酸＋14NADP+＋7CO2＋7H2O＋8CoA-SH
脂肪酸从头合成与β-氧化比较
区别点 细胞中发生部位 从头合成 细胞质 β—氧化 线粒体
酰基载体
二碳片段的加入与裂解方式 电子供体或受体
ACP-SH
循环往复，延长C24-C26的脂肪酸
线粒体延长途径：β-氧化的逆过程
延 长 途 径
NADPH2：作为供氢体参与第
二次还原反应。
滑面内质网延长途径：从头合成类似 辅酶A：酰基载体
丙二酰辅酶A：提供二碳单位
（二）脂肪的合成 + CH2OH NADH+H NAD+ CH2OH HO O— C 磷酸二羟丙酮 葡萄糖 C=O CH2O- P 磷酸甘油 CH2OH 脱氢酶 二羟丙酮 磷酸甘油 CH2OCOR1 酰转移酶 R2CO-O- C
饱和
硬脂酸的脱饱和
动物细胞脂肪酸的去饱和在微粒体系统，有脂肪酸的△4 ， △5 ， △8 ， △9脱饱和酶，但缺乏△9以上的脱饱和酶。 动物体内主要的不饱和脂肪酸是油酸（18：1）和棕榈油酸 （16：1）；亚油酸（ 18，△9，12）、亚麻酸（ 18，△3，12， 15）只能通过膳食得到——必需脂肪酸
丙二酰单酰CoA NADPH
CoA-SH
乙酰CoA FAD、NAD+
酶系
原料转运方式 羟脂酰化合物的中间构型 对二氧化碳和柠檬酸的需求
七种酶和一个蛋白质组 成复合物
柠檬酸转运系统 D-型 要求
四种酶
肉碱穿梭系统 L-型 不要求
能量变化
消耗7个ATP和14NADPH
产生106个ATP
4、不饱和脂肪酸的形成
羟甲基戊二酸单酰CoA （HMGCoA）
★高糖、高饱和脂肪膳食时，能诱导
肝HMG-CoA还原酶合成。 ★糖及脂肪代谢产生的 乙酰CoA、ATP、NADPH+H+等增多 ★过多的蛋白质，因丙氨酸及丝氨酸等代谢
提供了原料乙酰CoA 饥饿、禁食则相反
胆 固 醇 合 成 增 加
2、食物胆固醇的影响
食物Ch有限地反馈抑制HMG-CoA合成(～25%). 无Ch摄入时解除此种抑制，适量的Ch摄入有利于反馈抑制作用。
磷 脂 可的 以头 连部 接有 上两 去种 方 法
卵磷脂的合成
甲 基 引 入
甲 基 引 入
磷 脂 酰 胆 碱 合 成
（四）胆固醇的生物合成
(一)合成部位 全身各组织（特别是肝）的胞液及内质网 (二)合成原料 乙酰CoA（柠檬酸-丙酮酸循环）、NADPH+H 、ATP (三)合成的基本过程 近30步反应，3个主要阶段 HMG-CoA还原酶：整个反应限速酶
Chapter29
脂类的生物合成
Metabolism of Lipids
？
脂类的生物合成
一、脂类的储存 储存脂肪：组织脂：细胞结构的组成成分
储脂：储存备用
脂肪储存组织：①皮下组织
②腹腔大网膜
③肌间结缔组织等 脂肪 糖类
生糖氨基酸
脂肪肝：过度的脂肪动员，肝脏被脂肪组织浸渗，变成非功 能的脂肪组织
二、脂类的合成
油的运出；
②三酯酰甘油来源增加
③肝功能障碍，
中毒或感染引起肝细胞破坏，肝功能下降，肝中合成β－ 脂蛋白的能力下降，致使内源性三酯酰甘油从肝运出障碍； 酗酒造成肝损伤，因大量的的乙醇脱氢使NADH/NAD+比值 升高，减弱脂肪酸氧化，肝中三酯酰甘油合成增加，导致脂 肪肝。
影响：
肝细胞中堆积大量的三酯酰甘油，占据肝细胞的很大空
CH3(CH2)14C0-SACP CH3CH2CH2C0-SACP
丁酰ACP
NADPH
7
硫解
④
还原
NADP+
NADP+
软脂肪酸
⑥
CH3CH= CH2C0-SACP
β-烯丁酰ACP
CH3CH(OH) CH2C0-SACP
β-羟丁酰ACP
再还原
NADPH
⑤
脱水
H2O
脂肪酸合成过程
乙酰CoA作起始物 丙二酸单酰CoA 作为2C供体
（2）丙二酸单酰CoA的形成 脂肪酸合成的引物：一分子乙酰CoA
2C的供体是个3C单位
其它乙酰CoA均以丙二酸单酰COA的形式参与合成
O CH3 C ~ SCoA + CO2 乙酰CoA
ATP ADP+Pi
O
O
乙酰CoA羧化酶 生物素
HO C CH2 C ~ SCoA 丙二酸单酰CoA
限速反应，乙酰CoA羧化酶需柠檬酸激活，可被 长链脂酰CoA抑制,生物素作为辅酶,消耗ATP
间，影响肝的功能，甚至使肝细胞坏死、结缔组织增生，
造成肝硬化
动脉粥样硬化 （1）概念：
血浆胆固醇沉积在大、中动脉内膜上，形成脂斑层。
（2）形成： ①LDL致动脉粥样硬化 LDL升高损伤动脉内膜；
LDL可刺激血管平滑肌细胞增生，平滑肌细胞表面有LDL受体，尤其是在高胆固醇血 症使LDL能使平滑肌细胞内胆固醇酯堆积而转变成泡沫细胞。
（3）脂肪酸合成的多酶复合体系
（7个酶、一个脂酰基载体蛋ACP)
合成中的中间产物以共价键与ACP结合 动物：7种不同功能的酶、酰基载体蛋白（ACP) 一条肽链上的七个功能区（结构域） 一个基因编码 酵母：6个酶、ACP
定位于两条肽链
大肠杆菌：6个酶、ACP，共七条肽链
脂肪酸合成酶系结构模式
中央巯基SH
5、脂肪酸碳链的延长 1）微粒体系统（内质网系）
类似于软脂酸合成 以软脂酸为基础, 以丙二酸单酰CoA为２C供体, 以
CoA为酰基载体, NADPH供氢, 原,
经缩合、还原、脱水、再还
循环往复，延长C18-C24的脂肪酸
2）线粒体 类似于β－氧化的逆过程 以软脂酰CoA为基础, 酰基载体, NADPH供氢, 以乙酰CoA为２C供体, 以CoA为 经缩合、还原、脱水、再还原,
ACP 的活性臂结构与CoA相似
在哺乳动物，脂肪酸合成
酶复合体系是具有７种酶 活性和ACP功能并由一个 基因编码的肽链，分子量 250kD, 两条相同肽链形 成二聚体。 合成脂肪酸的反应由
两条肽链协同进行
2、脂肪酸生物合成的反应历程 ①ACP－脂酰基转移酶 ③β-酮脂酰-ACP合成酶
①-ACP脱水酶 ⑤β-羟脂酰