循证医学(6-治疗循证)

1.9 5.6 9.1
0.17 0.018 0.003
三种分析方法比较

ITT分析反映了两种治疗实际临床应用后的效果；但在评价治疗 方法的真正疗效方面，如果试验方法确实有效，应用ITT分析会 低估该试验的治疗效果。

依从者分析未完全遵循最初的随机分组。 – 手术转为内科治疗的26人中死亡6人，死亡率为23％， – 而内科转向手术治疗者死亡率仅为4％。 这种不依从在两组间是不均衡的。因此在用依从者分析时，会高 估手术治疗的效果。
– 完全成功1例的NNT（有效且无副作用）（NNT for
unqualified success, NNTUS） – 完全失败1例的NNT（不仅无效且发生副作用） (NNH for unmitigated failure, NNHUF)
综合评价治疗效果和治疗导致的不良反应，这使 得NNT对治疗的评价更全面
RR＝EER / CER
效果指数(index of effectiveness, IE)
公式1
IE= CER / EER
相对危险度减少值，
公式2
RRR=(CER－EER) / CER
公式3
各指标计算公式
绝对危险度减少值
ARR＝CER－EER
NNT等于绝对危险度减少值的倒数，即 NNT＝1/ARR
公式4

设立对照
– 必要性
(1)不能预知的结局 (2)向均数回归 (3)霍桑效应 (4)安慰剂效应 (5)潜在的未知因素的影响 – 对照的种类 (1)空白对照 (2)标准对照(有效对照) (3)自身对照 (4)交叉对照 (5)安慰剂对照

不能预知的结局（unpredicable outcome）：若疾病 的临床病程非常容易预测，那么另设对照组就不太重 要。但是，大部分治疗决策所面对的临床结局都不那 么容易预测。 向均数回归（regression to the mean）：临床上经 常见到的一种现象，即一些极端的临床症状或体征， 有向均数回归的现象。例如血压水平处于特别高的5% 的人，即使不治疗，过一段时间再测量血压时，可能 会降低一些。 霍桑效应（Hawthorne effect）：在实验研究(干预研 究)中，被研究者由于知道了自己成为了特殊被关注的 对象后，所出现的改变自己行为或状态的现象。
用治疗者分析时也高估了手术治疗的效果。

确定评价指标
1.
治疗效果考核
（临床常用观察指标是症状的改善、实验室结果等中间指标，循证医学常用 终点指标，这些指标更客观可靠。）
有效率 =治疗有效例数 / 治疗总例数 ×100%
治愈率 =治愈人数/ 治疗人数 ×100％
病死率 =因某病死亡人数/患某病人数×100％

NNH (number needed to harm)

NNH是NNT为负数的情况，即与对照相比， 用某方法治疗多少例可能会多产生1例被不良 反应危害的病人。 可以用来表示治疗导致的不良反应的大小。其 计算方法同NNT。 NNH值越小，说明治疗的副作用越大。


各指标计算公式
设治疗组事件发生率（experimental event rate）为EER， 对照组事件发生率（control event rate）为CER 相对危险度
NNT的局限性
是点值估计 不同疾病间比较NNT是不恰当的。 NNT与治疗、基线危险度有关，文献中 的NNT必须根据自己病人的基线危险度 加以调整。 NNT是特定时间的研究结果，只有当治 疗结果相同、在同一时间内，才能比较

治疗作用精确性估计

RRR的可信区间下限大于0，说明治疗组 明显优于对照组；上限小于0，说明治疗 组的措施是有害的 样本越大，可信区间越窄，结果越精确
公式5
练习：高血压病人降压疗效分析
计算RR、RRR（即RBI）、ARR （即ABI） 、NNT？
答案：
高血压分 型
表 1.高血压病人降压治疗的疗效分析 RR RRR ARR 脑卒中发生率(%) 对 照 组 治 疗 组 (CER) (EER) 0.20 0.12 0.60 0.015 0.009 0.60
RCT分组框架图
比较 ①+② 和 ③+④ 比较 ② 和 ③ 比较 ②+④中转组者 和 ③+①中转组者
ITT 依从者分析 接受治疗分析
三种分析方法

意向治疗分析（Intention to treat analysis，ITT) 又叫项目效应分 析，指所有病人被随机分入RCT中的任意一组，不管他们是否完 成试验，或者是否真正接受了该组治疗，都保留在原组进行结果 分析，即比较①+②组和③+④组。
绝对效应评价：
– 绝对危险度减少值(absolute risk reduction，ARR)
需治疗人数 （number needed to treat, NNT）

1988年Laupacis等人提出了NNT的概念，将其用于疗 效评价。 NNT被定义为绝对危险度减少值的倒数，其含义是， 为预防1例不良事件发生，临床医师在一段时间内应用 某一疗法需治疗的病人数。
– 安慰剂效应对研究者与医师有不同的意义。 – 许多临床干预都有特异和非特异的效果。对医师和病人而言，
排除了不经治疗而出现的效果之后的总的干预效果才是最重 要的。然而，当只有很少一部分的效果归因于特异作用时， 如果能知道整体效果中哪些是特异的，哪些是不特异的，就 可避免采用危险的、不适的或昂贵的干预。
1998年Altman提出了解决上述矛盾的办法。 当NNT为负数时，意 指治疗措施产生有害效应，因此可以将NNT分解为
– NNT（H）：可用来表示副作用的大小 – NNT（B）

上述可信区间可以描述为（NNTB4 NNTH20）。
NNT的扩展
1996年shulzer和manicini提出
20-50 例
* 研究性新药 =
** 新药申请 =
应用于人类 的一种新 化合物
新药上市场 申办
2-4 年
2-6 月
3-6 年
1-3 年
RCT基本原则
随机化
对比 盲法
随机化方法
包括：随机抽样、随机分组、实验顺序随机 隐匿措施是否采取？
简单随机化 随机区组法 分层随机化 最小分配法
N年生存率=n年存活病例数 / 随访满n年的病例数 ×100％
传统的定量评价疗效指标

率：有效率， 治愈率，病死率，N年生存率 效应指标： 相对效应评价：
– 相对危险度(relative risk, RR) – 比值比（odds ratio, OR） – 相对危险度减少值(relative risk reduction，RRR)又叫保护率
第二节 随机对照试验研究 (RCT)

对治疗性研究如何评价
– 真实性 – 重要性 – 可用性
复习：临床试验（clinical trial）
随机对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT) 随机临床试验(Randomized Clinical Trial, RCT) 常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验。其设计模式为

资料的收集

排除(exclusions)：随机分组前研究对象被排除 造成的问题：标准越严格，代表性越差。 入选的病人类型会决定结论的外推程度。

退出(withdrawal)：随机分组后研究对象离组 (1)不合格(ineligibility)：入选后剔除 (2)不依从(nonconpliance)：自行退出 (3)失访(loss to follow up)：搬迁、死亡 造成的问题：偏倚
退出的处理原则
不合格：保留在原组分析，ITT原则。 不依从：不能剔除,应在原组采用ITT分析。 应调查不依从的原因与程度并详细记录。 不依从率的高低与不依从的原因是资料分析 的重要内容之一。 失访：调查失访的原因，详细记录失访发生的时间。 资料分析时须对失访者的特征进行分析。 可采用生存分析的方法，充分利用资料。

效力分析：即依从者分析，比较②组和③组，而忽略①组和④组。
接受治疗分析：比较（①中转组者）+③组和②+（④中转组者） 组。

在评价项目的真实性时，ITT是最有效的方法
在一项冠状动脉旁路手术的两年随访研究中，将手术治疗 看作新方法，内科治疗作为对照。表1显示的是两年临床 转归数据
表 1 分配至内科治疗 接受手术治疗 接受内科治疗 RCT 转 归 分配至手术治疗 接受手术治疗 接受内科治疗
NNT
中度 轻度
0.40 0.40
0.08 0.006
13 167
NNT的95％可信区间

等于ARR的95％可信区间的倒数。例如，某药物的ARR及95％可 信区间为10％（5％15％），则NNT＝10，95％可信区间为 6.720。

但当治疗无效时，如ARR仍为10％，而95％可信区间较宽且包含 0，为－5％25％，依此计算出来的NNT＝10（－204）。
随访 2 年人数 死亡人数 合计
48 2 50
296 27 323
354 15 369
20 6 26
表2 三种分析方法结果 （死亡率）
分析方法 内科治疗 意向治疗分析 依从者分析 治疗分析
分配组 手术治疗 21/395(5.3% ) 15/369(4.1% ) 17/419(4.1% )
χ
2
P
29/373(7.8% ) 27/323(8.4% ) 33/349(9.5% )

潜在的未知因素的影响(X因子)：我们的知识 总是有局限性的，很可能还有一些影响干预效 应的因素，但目前尚未被我们所认识。
盲法的应用
–单盲(Single blind)
–双盲(double blind)
–三盲(triple blind) –开放试验(open trial)
在临床试验中，盲法至少分为四个层次。 A．负责分配病人到治疗组的人不知道病人接受什么治 疗，才不会依照自己的意愿而是按顺序将病人选入试 验； B．病人本身也不应该知道自己接受什么治疗，才不会 改变自己的依从性或对症状的报告； C．在研究中照顾病人的医师也不知道每个病人接受什 么治疗，才不会对他们（可能是潜意识地）作不同的 处理； D．最后，研究者在评价结果时无法区别谁是治疗组， 这样才不会影响测量。
（复习结束）
一、如何判断是否来自真正的 RCT？即：真实性评价
（一）随机分组 1、随机化：3层含义 2、隐匿随机分组（concealed random allocation)
3、随机化方法 简单随机化 随机区组法（可避免两组间人数的差异过大） 分层随机化（减少重要因素在两组分布不均匀）
药物从研发到上市，大型结局试验
临床前研究 药化学
寻找 新的化 合物 毒理学 疗效研究 临床前
临床试验
I期 II期
病人 研究 -小规模
50-100 例
IND*
III期
比较 研究 -大型
500-5000 例
NDA**
注册 评价
IV期
大型 结局（发 生率/死亡 率）试验
知识水平
国家 健康 福利部门的 志愿者中 评价 的疗效 FDA, EMEA 研究



安慰剂效应（placebo effects）：某些疾病 的患者，由于依赖医药而表现的一种正向心理 效应，因此，当以主观症状的改善情况作为疗 效评价指标时，其“效应”中可能包括有安慰 剂效应在内。
– 安慰剂(placebo)是一种无论在外观、颜色、味觉、嗅觉上均
与积极治疗的药品无从辨别的物品，但没有特定已知的治疗 成分。常用的安慰剂有甜药片或注射生理盐水等。 – 举例 止痒药的临床试验
盲法

有许多重要的临床问题（如手术、放疗、饮食）几乎 不可能对病人和进行处理的医师用盲法。

有些治疗可以用盲法，但由于药物的生理效应（如使 用β受体阻断剂会使心率减慢、癌症的化疗会造成骨髓 抑制）是其经常出现的特征，导致解盲。
原则：在可能的情况下，尽量使用盲法。在评估结果 是由主观判定时，盲法的采用尤其重要。
循证医学 第六讲 治疗 Treatment
南昌大学公共卫生学院
流行病与卫生统计学系
姜红英
有关治疗EMBiblioteka 步骤提出临床问题（PICO模式） 找出最恰当的研究文章 评价研究文章的科学性 将临床研究结果应用于自己的病人

找出最恰当的研究文章
第一节 系统评价的质量评价
判断系统综述结果正确性的指导原则： 1、是随机化试验的系统综述吗？ 2、该系统综述是否说明了： 检索了所有相关文献 每一篇文献有真实性的评价 3、每一项研究结果之间是否有内在联系？ 4、分析时是否包括了所有患者的数据（或者说 是利用了所有资料）？