浅谈钛种植体抗菌涂层
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考虑到抗生素存在产生新耐药菌株的风险，非 抗生素有机抗菌剂如氯己定和氯二甲酚等可能是更 好的选 择［24-27］。 由 于 广 谱 抗 菌 能 力 和 产 生 耐 药 菌 的风险小，它们在日常生活中得到广泛应用。特别 是氯己定，由于它在牙科的广泛使用如漱口水和牙 周炎治疗凝胶等而广为人知。对于未经处理的钛表 面吸附氯己定能力的研究有较大临床意义，因其易 于操作而更容易向临床应用转化。实验表明氯己定 可以吸附到钛表面的氧化层并在几天时间内逐渐脱 落［28，29］。氯己定在氧化 钛 表 面 的 吸 附 和 释 放 动 力 学与表面粗糙度、氧化钛晶相以及所使用的缓冲液 等因素有关［29］。
长期抗菌能力。但是这方面尚无令人满意的进展。 相比之下，主动抗菌涂层通过释放预载的抗菌剂
如抗生素、防腐剂、银或 NO 产生抗菌作用。主动涂 层最吸引人的优点是它们的抗菌效果比较显著。然 而，它们往往会有安全方面的忧虑，并且这些涂层释 放抗菌剂的时间仍然有限。因此，它们可能仅对于早 期的种植体相关感染有效，而对于一些晚期的感染无 能为力。如何能载入足够量的抗菌剂并且通过控释 的方式释放相当长的时间是需要考虑的问题。
口腔材料器械 2012 年第 21 卷第 2 期
·61·
·专家笔谈·
浅谈钛种植体抗菌涂层
Brief introduction of antibactenial coatings on titanium implants
张玉梅
（ 第四军医大学口腔医学院，西安 710032）
钛及钛合金在骨科及口腔临床得到广泛应用， 但口腔种植体相关感染仍就是一个严重威胁，会带 来一系列并发症如住院时间延长、治疗过程复杂化、 种植体失败、去除种植体、病人的额外痛苦、经济负 担甚至生命危险［1-7］。由于钛种植体在临床上的使 用越来越广泛，相应地感染的发生率也会随之升高。 为了避免这些感染பைடு நூலகம்一个有效的途径是提高这些材 料的抗菌能力。因此，对钛种植材料表面抗菌涂层 研究现状及发展趋势的了解和客观分析，将有助于 钛种植材料的研发。
虽然银已经成为钛种植体表面抗菌掺杂的一个 热点，但是对它的抗菌机制仍需进一步阐明以更好 地应用于临床。此外，除了银之外，其它的无机抗菌 剂如铜、氟、钙、氮和锌等也被载入钛表面，但对它们 的研究没有银这么广泛。 2． 4 抗细菌粘附涂层
种植体的表面特性如表面粗糙度、化学成分、亲 水性、表面能、表面电势和导电性等在细菌的粘附、 增殖以及更后期的反应中起重要作用。这些表面特 性可以影响蛋白的吸附量和构型从而影响细菌粘附 和生物膜形成。通过改变这些表面特性从而可能获 得可以抵抗细菌粘附的表面。
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口腔材料器械 2012 年第 21 卷第 2 期
2． 1 载抗生素涂层 接受种植体手术的病人临床上常规给予全身抗
生素预防性治疗以阻止感染的发生［17，18］。然而，全 身抗生素给药具有许多缺点，如靶点药物浓度低和 全身毒副作用等。因此，从这些角度考虑局部抗生 素给药更有优势。自 20 世纪 70 年代，抗生素就被 掺入骨水泥中。
1 钛种植体相关感染
种植体表面容易感染的原因主要有两方面，即 表面生物膜的形成和种植体 /组织界面免疫能力的 低下。钛种植体的生物相容性归功于生理环境下迅 速吸附到其表面的蛋白层，而这一蛋白层也使钛表 面适合于细菌聚集和生物膜形成［8-10］。生物膜是微 生物源性的附着在物体表面的微生物群落，其特征 为细菌不可逆地附着到基底物、界面或细菌之间，被 它们所分泌的细胞外基质所包裹，在生长速率和基 因转录方面 的 表 型 有 别 于 单 个 浮 游 细 菌［11］。 鉴 于 生物膜在种植体相关感染中所起的重要作用，对生 物膜的形成已经有了大量详细的描述［8-11］。生物膜 会通过多种可能机制保护内部的细菌不受宿主防御 系统或 抗 菌 剂 的 攻 击［9，11，12］。 此 外，种 植 体 表 面 的 宿主防御力低于正常。在种植体植入后的早期，局 部的防御力由于手术创伤而严重受损。即使在组织 结合完成后，由于种植体 / 组织界面血管分布量较 少，防御能力依旧低于正常。宿主防御机制的降低
基金项目： 国家自然科学基金项目（ 81070862） 通信作者： 张玉梅，E-mail： wqtzym@ fmmu． edu． cn
有利于细菌入侵从而发生感染。 虽然多种措施如彻底的消毒和严格的无菌操作
等可以有效降低细菌污染，但有证据表明手术后细 菌的入侵经常发生［6］，细菌污染也可能由晚期的血 源性感染 引 起［2］。 经 皮 或 黏 膜 的 种 植 体 如 外 固 定 钉和牙科种植体更容易遭受细菌入侵［13，14］，因为皮 肤、黏膜或种植体表面的细菌会入侵种植体周围软 组织，最终导致种植体周围深部骨组织的感染。此 外，经皮 / 黏膜种植体与软组织的结合仍不是非常理 想，进一步助长了细菌入侵。据报导经皮骨折固定 器的钉道感染的的发生率可以高达 50% 。 ［15，16］
通过钛表面修饰改变其物理化学特性来抑制细 菌粘附是相对简单和经济的方法。例如，紫外照射可 以使氧化钛表面的亲水性升高，体外实验表明紫外照 射 Ti6Al4V 抑 制 细 菌 粘 附 而 不 影 响 骨 细 胞 的 功 能［34］。体外和体内试验均证明紫外照射提高钛骨传 导能力，这一作用可能与紫外照射去除氧化钛表面的 碳氢化合物有关［35］。这些实验说明紫外照射是一个 让钛表面具有抗菌性的简单而有效的方法。
某些生物活性分子如壳聚糖和透明质酸具有抑 制细菌粘附或杀死细菌的能力。壳聚糖和透明质酸 具有相似的化学结构，它是通过壳多糖脱乙酰化获 得的，而壳多糖在昆虫和海洋无脊椎动物的外壳和 某些真菌的细胞壁内大量存在。壳聚糖因为各种各 样的生物学功能而广为人知，如良好生物相容性、在 生理环境中可降解为无毒产物、无毒性、物理惰性、 超亲蛋白性、抗菌性、止血能力、抑制真菌和抗肿瘤 和降低胆固 醇 的 作 用［38］。 壳 聚 糖 促 进 骨 祖 细 胞 的 分化并促进成骨细胞的粘附、生长、活性、碱性磷酸 酶（ ALP） 活性和基因表达。此外，壳聚糖具有很广 的抗菌谱。因此，壳聚糖被广泛用于骨替代材料、伤 口敷料、组织工程支架和各种生物活性因子的载体。
考虑到非抗生素有机抗菌剂产生耐药菌的低风 险性，它们可以在体内使用较长的时间。然而，有证 据表明这些抗菌剂可能导致细胞破坏［26］，因此需要
更深入的研究来阐明其生物相容性。此外，类似于 载抗生素涂层，研制开发合适的涂层材料来装载较 大量的抗菌剂同时达到控释非常必要。 2． 3 载无机抗菌剂涂层
无机抗菌剂在制备生物材料表面抗菌涂层方面 非常有吸引力，因为它们具有许多优点，如良好的抗 菌能力、优秀的生物相容性和令人满意的稳定性。在 不同的无机抗菌剂中，银最广为人知。银在抗菌涂层 方面应用的优点如下： ① 抗菌谱广，在非常低的浓度 下可有效杀灭革兰氏阳性和阴性细菌以及一些耐药 菌； ②银的掺入对于细菌在生物材料表面的粘附也有 抑制作用； ③银的抗菌性是长期持续的； ④虽然机制 尚不明确，银不容易引起细菌耐药； ⑤体外实验表明 含银涂层具有很好的生物相容性，无基因毒性或细胞 毒性。体内试验表明含银涂层没有局部或全身副作 用； ⑥由于银比较稳定，可以通过多种技术添加到种 植体表面，如等离子浸没离子注入［30］、滤波阴极真空 弧沉积［31］、物理气相沉积［32］和磁控溅射［33］等； ⑦银 可以被掺入到多种生物材料中如多聚物、金刚石碳、 生物活性玻璃和陶瓷金属等等。
3 种植体表面抗菌涂层的思考
根据是否释放抗菌剂，抗菌涂层可被分为主动抗 菌涂层和被动抗菌涂层两类。被动涂层不向周围组 织中释放抗菌剂，相反，它们仅抑制细菌粘附或当细 菌接触其表面时将其杀死，典型的例子就是修饰试样 的表面物理化学特性如亲水性或晶体结构。此类涂 层如果其抗菌力足够强可以防止生物膜形成，将是非 常理想的涂层。原因在于此类涂层可以在体内存在 较长时间而无局部或全身副作用的顾虑。而且这种 涂层由于是通过表面结构发挥抗菌作用，有希望获得
由于生物膜内的细菌对抗菌剂的抵抗力高于浮 游细菌，常规抗生素治疗对种植体相关感染常常无能 为力［15-17］。生物膜一旦形成目前尚没有很好的手段 去消除感染，彻底去除种植体常常是解决问题的唯一 有效途径。总而言之，生物膜的形成和种植体表面机 体免疫力较低使钛种植体表面细菌容易聚集菌斑形 成和感染发生。由于不可能完全消除或避免细菌污 染和入侵，因此寻找其它有效途径来阻止种植体相关 感染非常必要。在种植体周围感染的发病机制中，细 菌在种植体表面的早期粘附被认为是一个关键事件， 因此一个重要的策略就是预防细菌的早期粘附。
种植体表面抗菌涂层的理想目标是在获得安全 而又长效的抗菌能力的基础上同时获得良好的骨结 合能力。从安全的角度出发，被动抗菌涂层由于不 向周围组织中释放抗菌剂而仅抑制细菌粘附或当细 菌接触其表面时将其杀死，非常理想。但是目前报 道的此类涂层的抗菌能力均较弱，是下一步改进的 重点。相比而言主动涂层的优点在于明显的抗菌效 果，它通过释放预载入的抗菌剂如抗生素和银等产 生抗菌作用。然而，主动涂层的关键在于如何控制 抗菌剂在安全而有效的浓度范围长期释放。考虑到 种植体表面比较有限的载药量，无机抗菌剂由于其 低有效剂量有望在有限的载药量限制下通过控制释 放速率获得长期抗菌能力。最后需要指出的是，抗 菌涂层是我们在目前种植体组织结合不理想从而种 植体抵抗细菌入侵能力较差的情况下提出的“外在 干预”策略。解决种植体感染的最根本和最理想途 径在于“内在预防”，将种植体组织结合和周围宿主 抵抗能力提高至类似天然牙的水平。
研究人员开始尝试在钛种植体表面制备载抗生 素的涂层。庆大霉素属于氨基糖甙类抗生素，它具有 较广的抗菌谱。而且庆大霉素是少有的几种热稳定 抗生素之一，因此它是钛种植体表面载抗生素涂层最 常用的抗生素。此外，其它的广谱抗生素如头孢噻 吩、羧苄西林、阿莫西林、头孢孟多酯纳、妥布霉素和 万古霉素也被用于种植体表面抗菌涂层的研究［19-21］。
有学者用电沉积的方法在 Ti6Al4V 表面制备了 钙磷 /壳聚糖复合涂层。壳聚糖的加入改变了钙磷 涂层的某些物理特性但并不影响它的结合强度［39］。 该涂层也被证明有利于骨髓基质细胞的粘附和成骨 细胞的增殖和分化，但是研究人员对该涂层的抗菌 能力没有关注。
为了实现长期抗菌能力，学者们通过自组装技 术在钛表面制备了包含壳聚糖和透明质酸的多层聚 电解质涂层。该涂层与钛相比将细菌粘附降低了 80% ，然而由于透明质酸链的存在使成骨细胞粘附 受损。研究人员在该涂层表面接上 RGD 肽之后，成 骨细胞粘附明显提高。而且表面嫁接的 RGD 肽的 密度对成骨细胞增殖和 ALP 活性有明显影响，与钛 表面相比这两个指标增加了 1 ～ 2 倍，与此同时高抗 菌能力仍然 保 持［40］。 用 此 方 法 制 备 的 壳 聚 糖 涂 层 具有很大吸引力，它可以同时提高抗菌能力和促进 种植体组织结合。然而，在壳聚糖涂层可以应用到 临床之前，还有许多地方需要研究，如该涂层的体内 效果还有待实验验证。
抗粘附表面也可以通过改变表面氧化层的晶相 结构来实现，据报导锐钛矿型氧化钛可以明显降低 细菌粘附而不影响细胞活性。此外，锐钛矿可以在 模拟体液中诱导钙磷沉积［36］，表明其良好的骨传导 性。锐钛矿型氧化钛的抗菌能力可能源于它的光催
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化特性［37］。 2． 5 抗菌生物活性聚合物涂层
2 钛种植体表面抗菌涂层的研究
钛种植体应用广泛，因为不同环境中细菌菌群 的多种多样，生物膜在种植体表面的形成是一个复 杂的问题，因此，抗菌涂层要能对付不同环境中的不 同菌种。由于细菌的粘附是生物膜形成的关键和共 同步骤，目前抗菌涂层通常针对阻止细菌在种植体 表面的粘附而设计。对于抗菌涂层的一个最基本的 要求就是它不能妨碍组织结合，如果能促进组织结 合则更理想。
在载抗生素涂层可以应用到临床之前，仍有许 多重要问题需要慎重考虑。首先，种植体周围细菌 对抗生素是否敏感是个问题。有报道从种植体周围 分离出了抗生素耐药菌［22］，因此选择有效的抗生素 制备涂层非常关键； 其次，制备可以在有效浓度内长 期释放抗生素的涂层仍有难度； 第三，据报道某些载 体会在低于最小抑菌浓度的范围长期释放抗生素， 如在载抗生素骨水泥修复体周围的组织中手术 5 年 半后仍可检测到庆大霉素残留［23］，这大大提高了产 生新抗生素耐药菌的风险。因此，载抗生素涂层应 该在有效浓度范围内释放抗生素，然后抗生素释放 应能立即终止以避免产生抗生素耐药菌株； 最后，虽 然抗生素被认为生物相容性很好，仍有文献表明某 些抗生素损伤细胞功能。因此在今后的研究中，应 当考虑到抗生素载入后对种植体组织结合的影响。 2． 2 载非抗生素类有机抗菌剂涂层
长期抗菌能力。但是这方面尚无令人满意的进展。 相比之下，主动抗菌涂层通过释放预载的抗菌剂
如抗生素、防腐剂、银或 NO 产生抗菌作用。主动涂 层最吸引人的优点是它们的抗菌效果比较显著。然 而，它们往往会有安全方面的忧虑，并且这些涂层释 放抗菌剂的时间仍然有限。因此，它们可能仅对于早 期的种植体相关感染有效，而对于一些晚期的感染无 能为力。如何能载入足够量的抗菌剂并且通过控释 的方式释放相当长的时间是需要考虑的问题。
口腔材料器械 2012 年第 21 卷第 2 期
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·专家笔谈·
浅谈钛种植体抗菌涂层
Brief introduction of antibactenial coatings on titanium implants
张玉梅
（ 第四军医大学口腔医学院，西安 710032）
钛及钛合金在骨科及口腔临床得到广泛应用， 但口腔种植体相关感染仍就是一个严重威胁，会带 来一系列并发症如住院时间延长、治疗过程复杂化、 种植体失败、去除种植体、病人的额外痛苦、经济负 担甚至生命危险［1-7］。由于钛种植体在临床上的使 用越来越广泛，相应地感染的发生率也会随之升高。 为了避免这些感染பைடு நூலகம்一个有效的途径是提高这些材 料的抗菌能力。因此，对钛种植材料表面抗菌涂层 研究现状及发展趋势的了解和客观分析，将有助于 钛种植材料的研发。
虽然银已经成为钛种植体表面抗菌掺杂的一个 热点，但是对它的抗菌机制仍需进一步阐明以更好 地应用于临床。此外，除了银之外，其它的无机抗菌 剂如铜、氟、钙、氮和锌等也被载入钛表面，但对它们 的研究没有银这么广泛。 2． 4 抗细菌粘附涂层
种植体的表面特性如表面粗糙度、化学成分、亲 水性、表面能、表面电势和导电性等在细菌的粘附、 增殖以及更后期的反应中起重要作用。这些表面特 性可以影响蛋白的吸附量和构型从而影响细菌粘附 和生物膜形成。通过改变这些表面特性从而可能获 得可以抵抗细菌粘附的表面。
·62·
口腔材料器械 2012 年第 21 卷第 2 期
2． 1 载抗生素涂层 接受种植体手术的病人临床上常规给予全身抗
生素预防性治疗以阻止感染的发生［17，18］。然而，全 身抗生素给药具有许多缺点，如靶点药物浓度低和 全身毒副作用等。因此，从这些角度考虑局部抗生 素给药更有优势。自 20 世纪 70 年代，抗生素就被 掺入骨水泥中。
1 钛种植体相关感染
种植体表面容易感染的原因主要有两方面，即 表面生物膜的形成和种植体 /组织界面免疫能力的 低下。钛种植体的生物相容性归功于生理环境下迅 速吸附到其表面的蛋白层，而这一蛋白层也使钛表 面适合于细菌聚集和生物膜形成［8-10］。生物膜是微 生物源性的附着在物体表面的微生物群落，其特征 为细菌不可逆地附着到基底物、界面或细菌之间，被 它们所分泌的细胞外基质所包裹，在生长速率和基 因转录方面 的 表 型 有 别 于 单 个 浮 游 细 菌［11］。 鉴 于 生物膜在种植体相关感染中所起的重要作用，对生 物膜的形成已经有了大量详细的描述［8-11］。生物膜 会通过多种可能机制保护内部的细菌不受宿主防御 系统或 抗 菌 剂 的 攻 击［9，11，12］。 此 外，种 植 体 表 面 的 宿主防御力低于正常。在种植体植入后的早期，局 部的防御力由于手术创伤而严重受损。即使在组织 结合完成后，由于种植体 / 组织界面血管分布量较 少，防御能力依旧低于正常。宿主防御机制的降低
基金项目： 国家自然科学基金项目（ 81070862） 通信作者： 张玉梅，E-mail： wqtzym@ fmmu． edu． cn
有利于细菌入侵从而发生感染。 虽然多种措施如彻底的消毒和严格的无菌操作
等可以有效降低细菌污染，但有证据表明手术后细 菌的入侵经常发生［6］，细菌污染也可能由晚期的血 源性感染 引 起［2］。 经 皮 或 黏 膜 的 种 植 体 如 外 固 定 钉和牙科种植体更容易遭受细菌入侵［13，14］，因为皮 肤、黏膜或种植体表面的细菌会入侵种植体周围软 组织，最终导致种植体周围深部骨组织的感染。此 外，经皮 / 黏膜种植体与软组织的结合仍不是非常理 想，进一步助长了细菌入侵。据报导经皮骨折固定 器的钉道感染的的发生率可以高达 50% 。 ［15，16］
通过钛表面修饰改变其物理化学特性来抑制细 菌粘附是相对简单和经济的方法。例如，紫外照射可 以使氧化钛表面的亲水性升高，体外实验表明紫外照 射 Ti6Al4V 抑 制 细 菌 粘 附 而 不 影 响 骨 细 胞 的 功 能［34］。体外和体内试验均证明紫外照射提高钛骨传 导能力，这一作用可能与紫外照射去除氧化钛表面的 碳氢化合物有关［35］。这些实验说明紫外照射是一个 让钛表面具有抗菌性的简单而有效的方法。
某些生物活性分子如壳聚糖和透明质酸具有抑 制细菌粘附或杀死细菌的能力。壳聚糖和透明质酸 具有相似的化学结构，它是通过壳多糖脱乙酰化获 得的，而壳多糖在昆虫和海洋无脊椎动物的外壳和 某些真菌的细胞壁内大量存在。壳聚糖因为各种各 样的生物学功能而广为人知，如良好生物相容性、在 生理环境中可降解为无毒产物、无毒性、物理惰性、 超亲蛋白性、抗菌性、止血能力、抑制真菌和抗肿瘤 和降低胆固 醇 的 作 用［38］。 壳 聚 糖 促 进 骨 祖 细 胞 的 分化并促进成骨细胞的粘附、生长、活性、碱性磷酸 酶（ ALP） 活性和基因表达。此外，壳聚糖具有很广 的抗菌谱。因此，壳聚糖被广泛用于骨替代材料、伤 口敷料、组织工程支架和各种生物活性因子的载体。
考虑到非抗生素有机抗菌剂产生耐药菌的低风 险性，它们可以在体内使用较长的时间。然而，有证 据表明这些抗菌剂可能导致细胞破坏［26］，因此需要
更深入的研究来阐明其生物相容性。此外，类似于 载抗生素涂层，研制开发合适的涂层材料来装载较 大量的抗菌剂同时达到控释非常必要。 2． 3 载无机抗菌剂涂层
无机抗菌剂在制备生物材料表面抗菌涂层方面 非常有吸引力，因为它们具有许多优点，如良好的抗 菌能力、优秀的生物相容性和令人满意的稳定性。在 不同的无机抗菌剂中，银最广为人知。银在抗菌涂层 方面应用的优点如下： ① 抗菌谱广，在非常低的浓度 下可有效杀灭革兰氏阳性和阴性细菌以及一些耐药 菌； ②银的掺入对于细菌在生物材料表面的粘附也有 抑制作用； ③银的抗菌性是长期持续的； ④虽然机制 尚不明确，银不容易引起细菌耐药； ⑤体外实验表明 含银涂层具有很好的生物相容性，无基因毒性或细胞 毒性。体内试验表明含银涂层没有局部或全身副作 用； ⑥由于银比较稳定，可以通过多种技术添加到种 植体表面，如等离子浸没离子注入［30］、滤波阴极真空 弧沉积［31］、物理气相沉积［32］和磁控溅射［33］等； ⑦银 可以被掺入到多种生物材料中如多聚物、金刚石碳、 生物活性玻璃和陶瓷金属等等。
3 种植体表面抗菌涂层的思考
根据是否释放抗菌剂，抗菌涂层可被分为主动抗 菌涂层和被动抗菌涂层两类。被动涂层不向周围组 织中释放抗菌剂，相反，它们仅抑制细菌粘附或当细 菌接触其表面时将其杀死，典型的例子就是修饰试样 的表面物理化学特性如亲水性或晶体结构。此类涂 层如果其抗菌力足够强可以防止生物膜形成，将是非 常理想的涂层。原因在于此类涂层可以在体内存在 较长时间而无局部或全身副作用的顾虑。而且这种 涂层由于是通过表面结构发挥抗菌作用，有希望获得
由于生物膜内的细菌对抗菌剂的抵抗力高于浮 游细菌，常规抗生素治疗对种植体相关感染常常无能 为力［15-17］。生物膜一旦形成目前尚没有很好的手段 去消除感染，彻底去除种植体常常是解决问题的唯一 有效途径。总而言之，生物膜的形成和种植体表面机 体免疫力较低使钛种植体表面细菌容易聚集菌斑形 成和感染发生。由于不可能完全消除或避免细菌污 染和入侵，因此寻找其它有效途径来阻止种植体相关 感染非常必要。在种植体周围感染的发病机制中，细 菌在种植体表面的早期粘附被认为是一个关键事件， 因此一个重要的策略就是预防细菌的早期粘附。
种植体表面抗菌涂层的理想目标是在获得安全 而又长效的抗菌能力的基础上同时获得良好的骨结 合能力。从安全的角度出发，被动抗菌涂层由于不 向周围组织中释放抗菌剂而仅抑制细菌粘附或当细 菌接触其表面时将其杀死，非常理想。但是目前报 道的此类涂层的抗菌能力均较弱，是下一步改进的 重点。相比而言主动涂层的优点在于明显的抗菌效 果，它通过释放预载入的抗菌剂如抗生素和银等产 生抗菌作用。然而，主动涂层的关键在于如何控制 抗菌剂在安全而有效的浓度范围长期释放。考虑到 种植体表面比较有限的载药量，无机抗菌剂由于其 低有效剂量有望在有限的载药量限制下通过控制释 放速率获得长期抗菌能力。最后需要指出的是，抗 菌涂层是我们在目前种植体组织结合不理想从而种 植体抵抗细菌入侵能力较差的情况下提出的“外在 干预”策略。解决种植体感染的最根本和最理想途 径在于“内在预防”，将种植体组织结合和周围宿主 抵抗能力提高至类似天然牙的水平。
研究人员开始尝试在钛种植体表面制备载抗生 素的涂层。庆大霉素属于氨基糖甙类抗生素，它具有 较广的抗菌谱。而且庆大霉素是少有的几种热稳定 抗生素之一，因此它是钛种植体表面载抗生素涂层最 常用的抗生素。此外，其它的广谱抗生素如头孢噻 吩、羧苄西林、阿莫西林、头孢孟多酯纳、妥布霉素和 万古霉素也被用于种植体表面抗菌涂层的研究［19-21］。
有学者用电沉积的方法在 Ti6Al4V 表面制备了 钙磷 /壳聚糖复合涂层。壳聚糖的加入改变了钙磷 涂层的某些物理特性但并不影响它的结合强度［39］。 该涂层也被证明有利于骨髓基质细胞的粘附和成骨 细胞的增殖和分化，但是研究人员对该涂层的抗菌 能力没有关注。
为了实现长期抗菌能力，学者们通过自组装技 术在钛表面制备了包含壳聚糖和透明质酸的多层聚 电解质涂层。该涂层与钛相比将细菌粘附降低了 80% ，然而由于透明质酸链的存在使成骨细胞粘附 受损。研究人员在该涂层表面接上 RGD 肽之后，成 骨细胞粘附明显提高。而且表面嫁接的 RGD 肽的 密度对成骨细胞增殖和 ALP 活性有明显影响，与钛 表面相比这两个指标增加了 1 ～ 2 倍，与此同时高抗 菌能力仍然 保 持［40］。 用 此 方 法 制 备 的 壳 聚 糖 涂 层 具有很大吸引力，它可以同时提高抗菌能力和促进 种植体组织结合。然而，在壳聚糖涂层可以应用到 临床之前，还有许多地方需要研究，如该涂层的体内 效果还有待实验验证。
抗粘附表面也可以通过改变表面氧化层的晶相 结构来实现，据报导锐钛矿型氧化钛可以明显降低 细菌粘附而不影响细胞活性。此外，锐钛矿可以在 模拟体液中诱导钙磷沉积［36］，表明其良好的骨传导 性。锐钛矿型氧化钛的抗菌能力可能源于它的光催
口腔材料器械 2012 年第 21 卷第 2 期
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化特性［37］。 2． 5 抗菌生物活性聚合物涂层
2 钛种植体表面抗菌涂层的研究
钛种植体应用广泛，因为不同环境中细菌菌群 的多种多样，生物膜在种植体表面的形成是一个复 杂的问题，因此，抗菌涂层要能对付不同环境中的不 同菌种。由于细菌的粘附是生物膜形成的关键和共 同步骤，目前抗菌涂层通常针对阻止细菌在种植体 表面的粘附而设计。对于抗菌涂层的一个最基本的 要求就是它不能妨碍组织结合，如果能促进组织结 合则更理想。
在载抗生素涂层可以应用到临床之前，仍有许 多重要问题需要慎重考虑。首先，种植体周围细菌 对抗生素是否敏感是个问题。有报道从种植体周围 分离出了抗生素耐药菌［22］，因此选择有效的抗生素 制备涂层非常关键； 其次，制备可以在有效浓度内长 期释放抗生素的涂层仍有难度； 第三，据报道某些载 体会在低于最小抑菌浓度的范围长期释放抗生素， 如在载抗生素骨水泥修复体周围的组织中手术 5 年 半后仍可检测到庆大霉素残留［23］，这大大提高了产 生新抗生素耐药菌的风险。因此，载抗生素涂层应 该在有效浓度范围内释放抗生素，然后抗生素释放 应能立即终止以避免产生抗生素耐药菌株； 最后，虽 然抗生素被认为生物相容性很好，仍有文献表明某 些抗生素损伤细胞功能。因此在今后的研究中，应 当考虑到抗生素载入后对种植体组织结合的影响。 2． 2 载非抗生素类有机抗菌剂涂层