孕激素制剂分类及临床应用特点

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孕激素制剂分类及临床应用特点李扬志, 谢梅青中山大学孙逸仙纪念医院孕激素是女性甾体激素, 由卵巢黄体产生的孕激素是孕酮。

目前临床上应用的孕激素制剂主要分为天然孕激素和人工合成孕激素两大类。

孕激素制剂临床应用非常广泛, 主要包括以下 3 个方面:妇科内分泌治疗及药物避孕、辅助生殖领域、围生医学领域。

1 孕激素制剂的分类, 剂型及使用途径 1. 1 分类孕激素制剂从其来源, 可分为天然孕激素和人工合成孕激素
2 大类。

天然孕激素制剂主要有黄体酮针剂、微粉化黄体酮、黄体酮胶囊(丸) , 地屈孕酮主要分为以下 4大类:①17 -羟孕酮类, 为孕酮衍生物, 包括甲羟孕酮、甲地孕酮、环丙孕酮;②19-去甲睾酮类, 为睾酮衍生物, 包括左炔诺孕酮、炔诺酮、去氧孕烯、孕二烯酮、诺孕酯、地诺孕素; ③19-去甲孕酮类: 包括地美孕酮、普美孕酮、曲美孕酮、诺美孕酮、醋酸烯诺孕酮、己酸孕诺酮; ④螺旋内酯衍生物: 屈螺酮。

1. 2 孕激素剂型及使用途径主要有 5 种: 针剂、片剂、丸剂、胶囊剂(可以口服, 也可以置阴道内) 、缓释剂(可以置子宫腔内或置阴道内, 或皮下埋植) 。

2 孕激素制剂的临床应用天然孕酮和人工合成孕激素有
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两个共同的特性:抑制下丘脑-垂体系统和转化子宫内膜。

但是, 由于合成类孕激素的不同来源, 在发挥孕激素作用的同时, 还可以表现出其他甾体激素样的作用, 特别是长期使用或大量使用时, 如 19-去甲睾酮类可以同时表现出雄激素样作用, 17 -羟孕酮
类可以有糖皮质激素样作用。

临床上还根据某些合成类的孕激素具有较强的抗雄激素作用, 用于对抗高雄激素血症; 螺旋内酯衍生物具有抗盐皮质激素作用, 对稳定血压有益。

根据孕激素的不同来源, 表 1 较详细罗列了各类孕激素生物学
活性的异同。

表 1 孕激素的生物学效应类别制剂孕激素作用抗Gn 作用抗雌激素作用雌激素作用雄激素作用抗雄激素
作用糖皮质激素作用抗盐皮质激素作用天然孕酮+ + + - -+ + 逆转孕酮地屈孕酮+ - + - -- 17 -羟孕酮类甲羟孕酮+ + + -- + - 甲地孕酮+ + + -+ + - 环丙孕酮+ + + - - ++ + - 氯地孕酮+ + + - - + + - 19-去甲睾酮类左炔诺孕酮+ + + - + - - - 炔诺酮+ + + + + - - - 去氧孕烯+ + + - + - - - 孕
二烯酮+ + + - + - + + 地诺孕素+ + - + - - 诺孕酯+ + + - + - - - 19-去甲孕酮类诺美孕酮+ + + - -- - 普美孕酮+ + + - - - - - 曲美孕酮+ + + - -- 螺旋内酯衍生物曲螺酮+ + + - - + - + 注: +表示有活性; 表示有弱活性; -表示无活性 2.
1 孕激素制剂在妇科内分泌治疗和避孕药领域的应用孕激素使子宫
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 内膜由增殖期转变为分泌期, 发挥转化子宫内膜及调整月经的作用; 通过抑制下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH) 的释放, 使黄体生成激素(LH) 、卵泡刺激素(FSH) 分泌受抑制, 从而抑制排卵; 使宫颈黏液减少, 黏度增加, 子宫内膜增殖受抑制, 腺体发育不良而不适于受精卵着床, 从而发挥避孕的作用。

2. 1. 1 孕激素撤退试验对于闭经患者, 用于评估体内雌激素水平以确定闭经程度。

黄体酮 20 mg/d, 肌内注射, 连用 3~5 天; 地屈孕酮 10~20 mg/d, 口服, 连用 7~10 天; 甲羟孕酮10 mg/d, 口服, 连用 7~10 天。

如停药数日出现撤药性出血, 提示子宫内膜已受一定水平的雌激素影响, 表明闭经不是缺乏雌激素, 而是无排卵所致的孕激素缺乏, 并且排除了子宫性闭经。

2. 1. 2 功血和闭经 2. 1. 2. 1 止血孕激素使雌激素作用下持续增殖的子宫内膜转化为分泌期, 达到暂时止血作用, 停药后撤药性出血使子宫内膜脱落较完全, 又称药物性刮宫或内膜脱落法止血。

要求患者血红蛋白不低于 80~90 g/L 方可使用。

具体用法: 黄体酮 20 mg/d, 肌内注射,连用 3~5 天; 地屈孕酮片 10~20 mg/d, 口服, 连用 5~7 天; 微粉化黄体酮 100~200 mg/d, 口服或阴道置药, 连用 5~7 天; 甲羟孕酮片 8~12 mg/d, 口
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服, 连用 5~7 天。

大剂量孕激素长时间使用可使子宫内膜萎缩, 达到止血目的, 又称内膜萎缩法。

具体用法:甲羟孕酮 6~8 mg/次, 每 6~8小时重复一次, 血止后3 天开始减量, 每 3 天减量不超过 1/3, 维持量为 4~8mg/d, 连用21 天停药; 炔诺酮片 5 mg/次, 每 6~8 小时重复一次, 减量时机和方法同上, 至维持量 2. 5~5mg/d, 连用 21 天停药; 短效复方口服避孕药, 1~2 片/次, 每 6~8 小时重复一次, 减量时机和方法同上,至维持量 1 片/d, 连用 21 天停药。

2. 1. 2. 2 调经①无排卵性功血。

A: 后半周期疗法。

对内源性雌激素充足而孕激素缺乏所致的无排卵性功血, 定期孕激素治疗可使雌激素充分的子宫内膜出现撤药性出血从而保护子宫内膜, 黄体酮 20mg/d, 肌内注射, 连用 5~10 天; 地屈孕酮10~20 mg/d, 口服, 连用 10天; 微粉化黄体酮 100~200 mg/d, 口服或阴道置药, 连用 10 天; 甲羟孕酮 8~12 mg/d, 口服, 连用 10 天, 从撤药性出血第 12~15 天起使用。

B: 雌孕激素序贯治疗(人工周期) 。

适用于年轻女性, 从月经期第 5 天开始每天应用雌激素, 连用21 天, 最后 10 天加用孕激素, 用法用量如后半周期疗法。

C:雌孕激素连续联合治疗(短效复方口服避孕药) 特别适用于有避孕要求的生育期女性。

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②有排卵性功血。

A: 黄体功能不足和子宫内膜不规则脱落。

排卵后每日肌内注射黄体酮 10 mg, 连用 10~14 天; 或口服地屈孕酮 10 炔诺孕酮宫内缓释系统可显著减少月经量, 为暂无生育要求的患者的一线选择。

口服甲羟孕酮片或炔诺酮也可在一定程度上减少月经量, 但效果不及左炔诺孕酮宫内缓释系统。

也可选择复方短效口服避孕药。

③闭经。

可选择雌孕激素序贯治疗或雌孕激素连续联合治疗。

2. 1. 3 多囊卵巢综合征(PCOS) 患者常表现为月经稀发或闭经及临床或生化高雄激素表现, 具有抗雄激素活性的孕激素可在外周雄激素敏感的靶组织中竞争雄激素受体而阻断雄激素作用, 故含有这类孕激素的口服避孕药可用于有高雄激素临床表现或实验室检查为高雄激素血症的 PCOS 患者的治疗, 这类孕激素主要有环丙孕酮、屈螺酮等。

2. 1. 4 子宫内膜异位症, 子宫内膜增生症大量孕激素可致子宫内膜蜕膜化及萎缩,治疗子宫内膜增生症, 异位的子宫内膜病灶也有同样作用, 同时可负反馈抑制下丘脑-垂体-卵巢轴, 抑制内源性性激素产生。

①连续使用:口服孕激素:甲羟孕酮(30 mg/d) , 炔诺酮(5mg/d) ,
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甲地孕酮(40 mg/d) , 连用 3~6 个月。

用于治疗子宫内膜复杂型增生过长。

注射针剂:甲羟孕酮避孕针 150mg 肌内注射, 每月 1 次, 连用
6 个月。

②周期使用:地屈孕酮片, 10 mg/次, 2~3 次/日, 月经周期第 5~25 天服用, 可通过减少前列腺素的合成来缓解子宫内膜异位症引起的痛经, 也用于治疗子宫内膜单纯型增生。

③局部缓释: 左炔诺孕酮宫内缓释系统, 用于减轻痛经, 减少月经量, 可逆转增生的子宫内膜。

2. 1. 5 子宫内膜不典型增生对于年轻、未生育或要求保留子宫的子宫内膜不典型增生者, 可采用高效孕激素治疗, 密切随访子宫内膜的变化。

①轻度不典型增生:甲羟孕酮10~30 mg/d, 于经前 10 天周期性用药, 或左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗。

②中重度不典型增生: 甲羟孕酮 250~500 mg/d, 甲地孕酮80~160mg/d, 连用 3 个月, 或局部用左炔诺孕酮宫内缓释系统等治疗, 治疗期间定期诊刮送组织学检查。

2. 1. 6 子宫内膜癌的激素治疗孕激素受体(PR) 阳性的子宫内膜癌患者, 孕激素可能直接作用于子宫内膜癌细胞, 延缓DNA 和 RNA 的复制, 从而抑制癌细胞的生长。

对雌激素受体(ER) 产生降调节, 通过受体水平以及细胞内酶系统等拮抗雌激素的作用。

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 也可通过对性激素结合蛋白及生长因子产生影响直接影响癌细胞代谢, 仅用于子宫内膜样癌, 多用于晚期或复发患者或年轻, 早期, 要求保留生育功能者。

以高效、大剂量、长疗程为好, 4~6 周可显效。

对癌瘤分化良好, PR 阳性者疗效较好, 对远处复发者疗效优于盆腔复发。

可选用甲羟孕酮口服 100 mg/d, 甲地孕酮口服 80~160mg/d, 连续用药 1~2 年以上。

2. 1. 7 避孕各种合成类孕激素与雌激素一起组成复合制剂用于避孕, 主要抑制下丘脑释放黄体生成激素释放激素(LHRH) , 垂体分泌 FSH和 LH减少, 同时影响垂体对 LHRH的反应,抑制排卵前 LH 峰, 从而抑制排卵, 用于避孕。

其他单纯孕激素的避孕药物: 左炔诺孕酮宫内缓释系统(曼月乐) , 是避孕效果达 99. 9%的长效避孕方式, 并且还有多项额外治疗益处, 是治疗月经过多的可以宫腔内局部使用的唯一长效用药, 使月经期更短暂、更轻松, 还可以减少盆腔感染机会; 单纯孕激素类长效避孕针,如: 普维拉, 庚炔诺孕酮注射液; 探亲避孕药, 如: 炔诺酮、甲地孕酮、炔诺孕酮; 紧急避孕药,如: 含左炔诺孕酮或炔诺孕酮。

2. 2 孕激素制剂在辅助生殖领域的应用用于黄体支持和内膜转化。

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因人工合成的孕激素具有溶黄体等不利影响, 应用于辅助生殖领域的孕激素最好使用天然的或近似天然的孕激素, 如黄体酮针剂, 微粉化黄体酮或地屈孕酮等。

2. 2. 1 黄体功能支持由于在促排卵过程中多使用GnRH- 降调节, 停药后垂体分泌促性腺激素的能力未能迅速从降调节中恢复过来, 内源性 LH 处于低水平应及时进行黄体支持; 一方面使用 GnRH- 降调周期, 另一方面取卵时致颗粒黄体细胞减少, 黄体功能不足, 对胚胎植入不利, 需要取得黄体支持, 可于胚胎移植日开始每日肌内注射黄体酮 20~60 mg, 或口服地屈孕酮片 10 mg, 每日 2 次, 或口服(也可以阴道应用) 微粉化黄体酮软胶囊 600 mg/d。

如已证实妊娠, 可持续应用至孕 12 周。

2. 2. 2 子宫内膜转化孕酮是决定增生期子宫内膜向分泌功能转化的主要因素。

孕酮能调节毛细血管舒缩功能, 提高子宫内膜血流量, 增加基质水肿和蜕膜化, 促进胚胎着床;孕酮还具有免疫抑制作用, 通过降低免疫调节介质水平, 阻止 T 淋巴细胞介导母体的免疫排斥反应, 阻止母体对滋养层组织的排斥反应; 降低缩宫素受体密度, 阻断部分前列腺素合成,抑制子宫收缩, 帮助胚胎定位和着床。

对接受赠卵辅助生育的妇女, 应于赠卵妇女取卵日开始行孕酮治疗, 使胚胎和子宫内膜发育达到类似自然受孕周期的完全同步化, 实现成功移植。

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 由于接受赠卵妇女本身无黄体形成, 必须给予外源性孕酮进行黄体功能支持, 用法同上。

2. 3 孕激素制剂在围生医学领域的应用黄体功能不足所致先兆流产者可用黄体酮10~20 mg, 每天或隔天肌内注射一次, 或地屈孕酮起始量 40 mg, 随后 10mg/8 小时一次至症状消失。

亦可用黄体酮软胶囊 200~400 mg/d, 口服或阴道给药, 连续用至孕 12 周。

复发性流产者可用地屈孕酮 10 mg, 每天 2 次, 用至妊娠第 20 周。

综上所述, 孕激素在妇产科的应用非常广泛, 涉及到妇科内分泌治疗及避孕、辅助生殖、围生医学领域, 甚至妇科肿瘤领域。

各种孕激素因具有不完全相同的生物学活性, 临床中可以根据需求选择特定的孕激素制剂。

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