关于制剂部分CTD的讨论2015.08.18
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概述辅料在配方中的功用； 概述配方的研发；
描述制造工艺的开发和工艺放大过程；
概述容器封闭系统； 微生物试验描述； 兼容性。
化学药物制剂研究技术指导原则
三、剂型的选择 剂型选择应首先对有关剂型的特点和国内外有关的研究、生产状况进行充分
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
的了解，为剂型的选择提供参考。剂型的选择和设计着重考虑以下三个方面：
孟翔宇 2015.08.24
所参考文献
Quality by Design for ANDAs: An Example for
Immediate-Release Dosage Forms 国食药监注[2010]387号 化学药品CTD格式申报资料撰 写要求 美国仿制药申报最新要求和案例分析--马小波 江德元 主编（SFDA高级研究学院2011.09第一版） 口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（征求意见稿） 化学药物制剂研究技术指导原则
影响原料药的多晶型。XRPD 数据表明原料药晶型III 的2θ 峰特征在最终药品中保持
不变。代表性曲线见图7。使用一种先进的XRPD 技术来检测药品中可能的相变，因 为药品中原料药的浓度为10%。
图8 acetriptan 的SEM 图
最稳定的多晶型(III 型)显示板状形态，如图
8 所示。
图7 制剂，MCC,乳糖和原料药的XRPD 曲线
的问题？
美国仿制药申报最新要求和案例分析
美国仿制药申报最新要求和案例分析
撰写提示：药用辅料安全用量数据库： www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm 药用辅料手册
化学药品CTD格式申报资料撰写要求
3.2.P.2 产品开发
美国仿制药申报最新要求和案例分析
化学药物制剂研究技术指导原则 2、生物学性质
原料药生物学性质包括对生物膜的通透性，在生理环境下的稳定性，原料药
的吸收、分布、代谢、消除等药代动力学性质，药物的毒副作用及治疗窗等。原 料药生物学性质对制剂研究有重要指导作用。 3、相容性研究 本相容性研究指药物与辅料间及药物与药物间相互作用研究。 口服固体制剂，可选若干种辅料，若辅料用量较大的（如稀释剂等），可按 主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），可按主药：辅料 =20：1的比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法 或其他适宜的实验方法，重点考察性状、含量、有关物质等等，必要时，可用原 料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。
如处方中使用了与药物有相互作用的辅料，需要用实验数据证明处方的合理性。
美国仿制药申报最新要求和案例分析
问题：原料药的哪些性质或物理化学特性会影响制剂的研发、生产或性能？
撰写提示：这一部分的问题要求提供与制剂生产及性能相关的原料药的关键特性（如 晶型、溶解性、流动性、粒度分布等）及其控制的信息，包括原料药和辅料的相容性 试验结果，及晶型和粒度分布对溶出度的影响。还要求提供制剂与对照药品在处方开 发过程中进行的质量特性对比研究结果（溶出度和杂质分析）。 在产品开发过程中考虑的该原料药的属性是： •原料药的溶解度及其pH直的依赖性。 •在原料药的多晶态形式。 •原料药的稳定性。 •原料药微粒的流动性。 •原料药粒度的大小。
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms 3. 药物释放 对于像acetriptan 的生物药学分类系统(BCS) II 类化合物的吸收，由于其低溶 解度，药物释放通常是速率限制过程。因此，应彻底评估RLD 片剂的溶出。开始， 使用该产品在FDA 溶出方法数据库中推荐的溶出方法(用USP 装置2(桨法)，转速 为75 rpm，900 mL 含2.0% w/v十二烷基硫酸钠(SLS) 的0.1 N HCl 溶出介质)。溶 出介质的温度维持在37 ± 0.5 °C，用UV分光光度法在282 nm 波长处测定药物浓
度、油/水分配系数、溶剂化/或水合状态等，以及原料药在固态和/或溶液状态
下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。 原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能、液体中的混悬性、制剂的含量
均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响。如果存在上述情况，
则需要考察原料药粒度对制剂相关性质的影响。 如果研究结果证明某些参数变异大，而这些参数对保证制剂质量非常重要， 这时，需要注意对原料药质控标准进行完善，增加这些参数的检查并规定限度。 对于影响制剂生物利用度的重要参数（如粒度、晶型等），其限度的制订尚需要 依据临床研究的结果。
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms
2.1.1 原料药
2.1.1.1 物理性质 物理性状：
如下物理性状适用于acetriptan III型。
外观：白色至类白色，结晶性粉末 粒子形态：板状晶体 粒度分布：使用Malvern Mastersizer粒度仪测量原料药批#2的PSD。结果如下：d10– 7.2μm; d50 – 12 μm; d90 – 20 μm。这可代表选择用于最终药品处方的原料药PSD。 固态形式： 目前为止，文献报道了3种不同晶型(I, II和III型)。使用不同溶剂和结晶条件制备 了3种不同晶型。3种多晶型物的每种溶解度和熔点都不相同。多晶型III最稳定，熔点 最高。DMF持有人提供了稳定的acetriptan多晶型III，基于通过XRPD和DSC得到的内 部批分析数据。强降解测试确认未观察到多晶型转换，晶型III在高温，高湿，UV光和
3.2.P.2.1.1 原料药
问题：原料药的哪些性质或物理化学特性会影响制剂的研发、生产或性能？
问题：有什么证据支持辅料和原料药之间的兼容性？
化学药物制剂研究技术指导原则 （一）原料药 原料药理化性质、生物学特性及相容性等研究结果，可以为处方设计提供依 据。 1、理化性质 原料药某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，包括原料药的色 泽、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解
的单片可与食物或不与食物服用。商品名20 mg Acetriptan片，应用一杯水整片
吞服。 2. 药动学
Acetriptan口服后吸收良好。患者的平均Tmax为2.5小时。Acetriptan的平
均绝对生物利用度约40%。与高脂肪饮食一起服用后，acetriptan的AUC和 Cmax增加了约8%～12%。Acetriptan的末端消除半衰期约4小时。
CTD模块 3
化学药品CTD格式申报资料撰写要求
3.2.P.1 剂型及产品组成
美国仿制药申报最新要求和案例分析
问题：最终产品的成分及组成是什么？每一种辅料的作用是什么？
撰写提示：这一部分主要以表格的方式列出单位剂量产品的成分，各 成分含量、作用以及所采用的标准。 问题：你的配方与参照药品的不同之处是否会导致潜在的疗效等同性方面
剂非活性成分数据库(IID)所列出的浓度。
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms 熔点：约186 °C (III型) 随pH值而变的水性溶解度：测量了acetriptan 晶型III 在水性介质中随pH 值而变的 溶解度，见表9。Acetriptan 的水性溶解度低(~0.015 mg/mL)，在整个生理pH 值 范围内恒定，由于分子的亲脂性。
（一）药物的理化性质和生物学特性 药物的理化性质和生物学特性是剂型选择的重要依据。 （二）临床治疗的需要 剂型的选择要考虑临床治疗的需要。 （三）临床用药的顺应性。 临床用药的顺应性也是剂型选择的重要因素。。 另外，剂型选择还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本 。
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms
度。也得到了在含2.0% w/v SLS 的不同pH 值 (pH4.5 醋酸缓冲液和pH 6.8 磷酸缓
冲液)溶出介质的RLD 片剂的药物释放。如图1 所示，使用FDA 推荐的方法，RLD 片剂显示出快速溶出，对介质pH 值不敏感。
图1 使用USP 装置2，75 rpm 转速的900 mL 含2.0% w/v SLS 的介质(pH 值如图所 示)中，RLD 的溶出曲线
机械应力的强降解条件下保持稳定。
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms
所以预期在生产工艺中无相变。晶型III的熔点和2θ值的特征包括在原料药质量标准
中作为控制策略的一部分。 为确认其物理稳定，在实验室规模研究中对最终药品取样以评估加工条件是否
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms 3. 理化性质 RLD 片的理化性质概述在表2 中。性质包括了测定ACE12345，一种已知 降解物，在临失效产品中的浓度。
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms
药品质量属性
药学等效要求：必须符合相同药典或其他适用的 （质量）标准（即特性、含量、纯度和质量）。
容器密封系统
需要达到目标货架期，并保证运输期间片剂的完 整性 RLD标签标明高脂肪饮食使AUC和Cmax增加了8～ 12%。服用药品可以不考虑食物。 RLD标签中未列出
标签中的给药/合并给药
给药的替代方法
在处方组成之前应添加综述内容，包括目标产品概况（产品质量、溶出曲 线等）、剂型选择理由、原研基本情况等内容。 《化学药物制剂研究技术指导原则》要求：药品申请人通过对原料药理化性 质及生物学性质的考察，根据临床治疗和应用的需要，选择适宜的剂型。 撰写提示：这一部分一般包括以下内容：
概述药品的组成：原料药和辅料；
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms
4、组分
基于RLD 标签，专利文献和倒序工程，表3 列出了商品名20 mg Acetriptan 片的组分。每个辅料提供的浓度与之前的经验一致，低于FDA 批准的口服固体制
目标药品的质量概况(QTPP)是“从理论上达到对药品质量特性的前瞻 性总结，确保预期的质量，同时兼顾药品的安全性和有效性” 关键质量属性(CQAs)是“物理，化学，生物学，或微生物学性质或特 点，应在适宜的限度内，范围内，或分布内以保证预期的药品质量”。
QTPP元素 剂型 剂型设计 给药途径 剂型规格 药动学 稳定性 目标 片剂 无刻痕或包衣的速释片 口服 20mg 速释的Tmax应在或低于2.5小时内达 到；生物等效于RLD 室温下至少24个月货架期 物理属性 鉴别 含量 含量均匀度 溶出 降解物 残留溶剂 水分 容器密封系统具备适用于该制剂的 合格条件 合理性说明 药学等效要求：相同剂型 速释设计需要符合标签要求 药学等效要求：相同给药途径 药学等效要求：相同规格 生物等效性要求需要确保迅速开始并有效 等于或优于RLD货架期
与RLD相似的食物影响
无
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms 原研对照药的分析 1. 临床 参考列表药品(RLD)为商品名20 mg Acetriptan片，于2000年在美国批准 (NDA 211168)用于治疗缓解中度至重度症状。RLD为无刻痕非包衣的速释(IR) 片。需“依现状”吞下片剂而无任何干预。因此，拟定仿制药也是为无刻痕非 包衣IR片。标签中的最大日剂量为40 mg (即一日两次，每次一片)。单位剂量
描述制造工艺的开发和工艺放大过程；
概述容器封闭系统； 微生物试验描述； 兼容性。
化学药物制剂研究技术指导原则
三、剂型的选择 剂型选择应首先对有关剂型的特点和国内外有关的研究、生产状况进行充分
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
的了解，为剂型的选择提供参考。剂型的选择和设计着重考虑以下三个方面：
孟翔宇 2015.08.24
所参考文献
Quality by Design for ANDAs: An Example for
Immediate-Release Dosage Forms 国食药监注[2010]387号 化学药品CTD格式申报资料撰 写要求 美国仿制药申报最新要求和案例分析--马小波 江德元 主编（SFDA高级研究学院2011.09第一版） 口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（征求意见稿） 化学药物制剂研究技术指导原则
影响原料药的多晶型。XRPD 数据表明原料药晶型III 的2θ 峰特征在最终药品中保持
不变。代表性曲线见图7。使用一种先进的XRPD 技术来检测药品中可能的相变，因 为药品中原料药的浓度为10%。
图8 acetriptan 的SEM 图
最稳定的多晶型(III 型)显示板状形态，如图
8 所示。
图7 制剂，MCC,乳糖和原料药的XRPD 曲线
的问题？
美国仿制药申报最新要求和案例分析
美国仿制药申报最新要求和案例分析
撰写提示：药用辅料安全用量数据库： www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm 药用辅料手册
化学药品CTD格式申报资料撰写要求
3.2.P.2 产品开发
美国仿制药申报最新要求和案例分析
化学药物制剂研究技术指导原则 2、生物学性质
原料药生物学性质包括对生物膜的通透性，在生理环境下的稳定性，原料药
的吸收、分布、代谢、消除等药代动力学性质，药物的毒副作用及治疗窗等。原 料药生物学性质对制剂研究有重要指导作用。 3、相容性研究 本相容性研究指药物与辅料间及药物与药物间相互作用研究。 口服固体制剂，可选若干种辅料，若辅料用量较大的（如稀释剂等），可按 主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），可按主药：辅料 =20：1的比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法 或其他适宜的实验方法，重点考察性状、含量、有关物质等等，必要时，可用原 料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。
如处方中使用了与药物有相互作用的辅料，需要用实验数据证明处方的合理性。
美国仿制药申报最新要求和案例分析
问题：原料药的哪些性质或物理化学特性会影响制剂的研发、生产或性能？
撰写提示：这一部分的问题要求提供与制剂生产及性能相关的原料药的关键特性（如 晶型、溶解性、流动性、粒度分布等）及其控制的信息，包括原料药和辅料的相容性 试验结果，及晶型和粒度分布对溶出度的影响。还要求提供制剂与对照药品在处方开 发过程中进行的质量特性对比研究结果（溶出度和杂质分析）。 在产品开发过程中考虑的该原料药的属性是： •原料药的溶解度及其pH直的依赖性。 •在原料药的多晶态形式。 •原料药的稳定性。 •原料药微粒的流动性。 •原料药粒度的大小。
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms 3. 药物释放 对于像acetriptan 的生物药学分类系统(BCS) II 类化合物的吸收，由于其低溶 解度，药物释放通常是速率限制过程。因此，应彻底评估RLD 片剂的溶出。开始， 使用该产品在FDA 溶出方法数据库中推荐的溶出方法(用USP 装置2(桨法)，转速 为75 rpm，900 mL 含2.0% w/v十二烷基硫酸钠(SLS) 的0.1 N HCl 溶出介质)。溶 出介质的温度维持在37 ± 0.5 °C，用UV分光光度法在282 nm 波长处测定药物浓
度、油/水分配系数、溶剂化/或水合状态等，以及原料药在固态和/或溶液状态
下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。 原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能、液体中的混悬性、制剂的含量
均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响。如果存在上述情况，
则需要考察原料药粒度对制剂相关性质的影响。 如果研究结果证明某些参数变异大，而这些参数对保证制剂质量非常重要， 这时，需要注意对原料药质控标准进行完善，增加这些参数的检查并规定限度。 对于影响制剂生物利用度的重要参数（如粒度、晶型等），其限度的制订尚需要 依据临床研究的结果。
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms
2.1.1 原料药
2.1.1.1 物理性质 物理性状：
如下物理性状适用于acetriptan III型。
外观：白色至类白色，结晶性粉末 粒子形态：板状晶体 粒度分布：使用Malvern Mastersizer粒度仪测量原料药批#2的PSD。结果如下：d10– 7.2μm; d50 – 12 μm; d90 – 20 μm。这可代表选择用于最终药品处方的原料药PSD。 固态形式： 目前为止，文献报道了3种不同晶型(I, II和III型)。使用不同溶剂和结晶条件制备 了3种不同晶型。3种多晶型物的每种溶解度和熔点都不相同。多晶型III最稳定，熔点 最高。DMF持有人提供了稳定的acetriptan多晶型III，基于通过XRPD和DSC得到的内 部批分析数据。强降解测试确认未观察到多晶型转换，晶型III在高温，高湿，UV光和
3.2.P.2.1.1 原料药
问题：原料药的哪些性质或物理化学特性会影响制剂的研发、生产或性能？
问题：有什么证据支持辅料和原料药之间的兼容性？
化学药物制剂研究技术指导原则 （一）原料药 原料药理化性质、生物学特性及相容性等研究结果，可以为处方设计提供依 据。 1、理化性质 原料药某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，包括原料药的色 泽、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解
的单片可与食物或不与食物服用。商品名20 mg Acetriptan片，应用一杯水整片
吞服。 2. 药动学
Acetriptan口服后吸收良好。患者的平均Tmax为2.5小时。Acetriptan的平
均绝对生物利用度约40%。与高脂肪饮食一起服用后，acetriptan的AUC和 Cmax增加了约8%～12%。Acetriptan的末端消除半衰期约4小时。
CTD模块 3
化学药品CTD格式申报资料撰写要求
3.2.P.1 剂型及产品组成
美国仿制药申报最新要求和案例分析
问题：最终产品的成分及组成是什么？每一种辅料的作用是什么？
撰写提示：这一部分主要以表格的方式列出单位剂量产品的成分，各 成分含量、作用以及所采用的标准。 问题：你的配方与参照药品的不同之处是否会导致潜在的疗效等同性方面
剂非活性成分数据库(IID)所列出的浓度。
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms 熔点：约186 °C (III型) 随pH值而变的水性溶解度：测量了acetriptan 晶型III 在水性介质中随pH 值而变的 溶解度，见表9。Acetriptan 的水性溶解度低(~0.015 mg/mL)，在整个生理pH 值 范围内恒定，由于分子的亲脂性。
（一）药物的理化性质和生物学特性 药物的理化性质和生物学特性是剂型选择的重要依据。 （二）临床治疗的需要 剂型的选择要考虑临床治疗的需要。 （三）临床用药的顺应性。 临床用药的顺应性也是剂型选择的重要因素。。 另外，剂型选择还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本 。
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms
度。也得到了在含2.0% w/v SLS 的不同pH 值 (pH4.5 醋酸缓冲液和pH 6.8 磷酸缓
冲液)溶出介质的RLD 片剂的药物释放。如图1 所示，使用FDA 推荐的方法，RLD 片剂显示出快速溶出，对介质pH 值不敏感。
图1 使用USP 装置2，75 rpm 转速的900 mL 含2.0% w/v SLS 的介质(pH 值如图所 示)中，RLD 的溶出曲线
机械应力的强降解条件下保持稳定。
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms
所以预期在生产工艺中无相变。晶型III的熔点和2θ值的特征包括在原料药质量标准
中作为控制策略的一部分。 为确认其物理稳定，在实验室规模研究中对最终药品取样以评估加工条件是否
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms 3. 理化性质 RLD 片的理化性质概述在表2 中。性质包括了测定ACE12345，一种已知 降解物，在临失效产品中的浓度。
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms
药品质量属性
药学等效要求：必须符合相同药典或其他适用的 （质量）标准（即特性、含量、纯度和质量）。
容器密封系统
需要达到目标货架期，并保证运输期间片剂的完 整性 RLD标签标明高脂肪饮食使AUC和Cmax增加了8～ 12%。服用药品可以不考虑食物。 RLD标签中未列出
标签中的给药/合并给药
给药的替代方法
在处方组成之前应添加综述内容，包括目标产品概况（产品质量、溶出曲 线等）、剂型选择理由、原研基本情况等内容。 《化学药物制剂研究技术指导原则》要求：药品申请人通过对原料药理化性 质及生物学性质的考察，根据临床治疗和应用的需要，选择适宜的剂型。 撰写提示：这一部分一般包括以下内容：
概述药品的组成：原料药和辅料；
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms
4、组分
基于RLD 标签，专利文献和倒序工程，表3 列出了商品名20 mg Acetriptan 片的组分。每个辅料提供的浓度与之前的经验一致，低于FDA 批准的口服固体制
目标药品的质量概况(QTPP)是“从理论上达到对药品质量特性的前瞻 性总结，确保预期的质量，同时兼顾药品的安全性和有效性” 关键质量属性(CQAs)是“物理，化学，生物学，或微生物学性质或特 点，应在适宜的限度内，范围内，或分布内以保证预期的药品质量”。
QTPP元素 剂型 剂型设计 给药途径 剂型规格 药动学 稳定性 目标 片剂 无刻痕或包衣的速释片 口服 20mg 速释的Tmax应在或低于2.5小时内达 到；生物等效于RLD 室温下至少24个月货架期 物理属性 鉴别 含量 含量均匀度 溶出 降解物 残留溶剂 水分 容器密封系统具备适用于该制剂的 合格条件 合理性说明 药学等效要求：相同剂型 速释设计需要符合标签要求 药学等效要求：相同给药途径 药学等效要求：相同规格 生物等效性要求需要确保迅速开始并有效 等于或优于RLD货架期
与RLD相似的食物影响
无
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms 原研对照药的分析 1. 临床 参考列表药品(RLD)为商品名20 mg Acetriptan片，于2000年在美国批准 (NDA 211168)用于治疗缓解中度至重度症状。RLD为无刻痕非包衣的速释(IR) 片。需“依现状”吞下片剂而无任何干预。因此，拟定仿制药也是为无刻痕非 包衣IR片。标签中的最大日剂量为40 mg (即一日两次，每次一片)。单位剂量