诊断试验和筛检试验

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诊断试验和筛检试验
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诊断试验与筛检试验的概念与研究方法；指标的选择与标准的确定；诊断试验与筛检试验的真实性、可靠性及效益的评价；提高诊断试验和筛检试验效率的方法；筛检的目的及应用原则。

一批成年男性准备参加运动锻炼来医院作体格检查。

其中 195 例过去曾有心前区疼痛史。

经冠状动脉造影与心电图运动试验检查，获得如下结果：
在 104 例显示冠状动脉狭窄（75%）者中，心电图运动试验阳性为 55 例，阴性为 49 例。

末显示冠状动脉狭窄的 91 例中，心电图运动试验阳性 7 例，阴性 84例。

请说明心电图运动试验对诊断冠状动脉狭窄的意义。

正确的诊断是临床医疗服务的首要前提，是临床医师必备的技能，而正确诊断本身却依赖于灵敏可靠的诊断试验。

筛检是早期发现疾病的有效手段，随着社会的发展，人们对健康和医疗服务提出了新的要求，筛检的应用也日渐广泛。

诊断试验与筛检试验既有联系、又有区别，两者相互作用共同为人民健康服务。

㈠筛检 1．定义：
筛检（screening）是运用快速、简便的实验、检查或其他手
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段，自表面健康的人群中去发现那些未被识别的可疑病人或有缺陷者。

用于筛检的试验称为筛检试验。

由于许多疾病在临床症状和体征出现以前，体内的组织器官已经发生了病理学上的改变，或体内的生化代谢或免疫等已出现异常反应，因此我们有机会在该时期通过某些检查，早期发现这些病人，以利早期诊断和早期治疗。

应该注意的是，筛检不是诊断，筛检试验阳性者只是某病的可疑患者或某种可疑有缺陷者。

因此，还需作进一步确诊后才能开始治疗。

2．分类：
筛检有多种形式，根据目的不同可选用不同的筛检方法。

根据筛检对象的范围分类，可分为普通筛检和选择筛检两大类。

普通筛检是指对一个地区的普通人群进行筛检，将患某病可能性较大的人筛检出来。

而选择筛检是在某范围内重点选择那些高危人群进行筛检，选择筛检能取得较大的效益。

根据所用的筛检方法数量可分为单项筛检和多项筛检，后者是指采用多种方法筛检同一疾病。

㈡诊断诊断（diagnosis）不同于筛检，筛检是把病人及可疑病人与无病者区别开来，而诊断则是进一步把病人与可疑有病但实际无病者区别开来（图 22-1）。

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 因此，诊断对指导下一步治疗有决定意义，诊断正确与否至关重要。

用于诊断的试验称为诊断试验。

临床医师掌握科学的研究和评价诊断试验的方法可为其选择合理的诊断方法奠定基础，因而可避免单凭经验诊断造成的错误。

图 22-1 筛检与诊断试验流程示意图（引自：连志浩《流行病学》北京医科大学，北京， 1989）对诊断试验和筛检试验必需进行科学的研究，制定出符合实际的应用条件和标准，才能使其具有最大的诊断和筛检价值。

两者的研究方法相同，具体步骤如下。

1．选择金标准：
金标准（gold standard）即标准诊断方法，是指可靠的、公认的、能正确地将有病和无病区分开的诊断方法。

不同的疾病有不同的金标准，如诊断冠心病的金标准是冠状动脉造影，诊断肿瘤的金标准是病理学检查，诊断胆结石的金标准是外科手术所见。

研究诊断试验和筛检试验时，必需先选择合适的金标准，将研究人群明白无误地分成有病和无病两组，然后应用待研究的筛检或诊断试验盲法地对该人群重复检查，将两组检查结果进行分析比较后，就能对诊断或筛检试验进行评价。

要对诊断或筛检试验作出正确评价，金标准的选择至关重要。

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对有些诊断困难的疾病，可能暂时没有真正意义上的金标准，此时只能选择一个相对公认的方法作为金标准。

对用这种相对标准诊断的病例，可采用长期随访病例，以获得肯定结果的办法进行复核。

为了避免外界环境因素的干扰，要求待评价的诊断或筛检试验与标准方法应在同一时间在相同条件下进行试验。

2．选择病例：
病例除要求用金标准正确诊断外，同时要求所选病例应有代表性，应包括临床各型（轻、中、重）、各期（早、中、晚）及有或无并发症的病例。

病例代表性的好坏，将直接影响对筛检或诊断试验的评价结果的普遍性和推广价值。

3．选择对照：
对照应在年龄、性别及某些重要的生理状态等方面与病例具有可比性，对照不仅包括健康人，还应包括一些确实未患该病但患有其他疾病的病例，特别是那些在临床上极易与该病混淆的病例。

4．确定正常值：
比较金标准和待评价方法的检查结果，一般选择检查结果最接近金标准判断结果的界值作为正常值标准。

常用的确定正常值的方法是统计学的方法，一般包括标准正态分布法、对数正态分布法和百分位数法三种方法。

详细方法请参见本书第七章第三节。

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 正常值的确定是否恰当，将对诊断或筛检试验的真实性产生明显的影响。

一项试验首先必需安全可靠，有较高的灵敏度和特异度，能有效地区别病人和非病人，才能用于筛检和诊断。

另外，还需考虑价廉和易于被群众所接受。

一种价格昂贵，对被检查者有创伤或造成被检查者痛苦的试验一般不能用于筛检，用于诊断也要慎重。

另外，筛检试验还要求快速、简单和容易进行。

诊断试验的目的主要是疾病诊断，及时正确的诊断是采取有效治疗措施的前提。

另外，诊断试验还可用于疾病随访，确定疾病的转归；用于疗效考核时的疾病状态的诊断；用于药物毒副作用的监测等。

筛检试验的目的主要有下列几方面：
1．早期发现病例：
由于筛检的对象是那些表面健康的人群，筛检出来的病人则是尚处于疾病的潜伏期的病人。

因此，通过筛检可使这批人得到早期诊断，特别是对潜伏期较长的疾病尤为明显。

对大多数疾病而言，早期发现、早期诊断、早期治疗，可提高治愈率，降低死亡率，延长寿命。

如子宫颈癌，若经筛检能发现 0～Ⅰ 期的病例，则手术治疗
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的 5 年生存率可高达 75%～100%；而如果待临床症状出现后才就诊，起码Ⅱ 期以后才能发现，此时手术治疗的 5 年生存率明显下降，Ⅱ 、Ⅲ、Ⅳ期的 5 年生存率分别为 64%， 35%和 0%～14%。

2．筛检高危人群：
高危人群筛检已成为一级预防的一项重要措施。

如对孕妇的乙肝表面抗原（HBsAg）的筛检，筛检阳性者所生的婴儿即为肝炎病毒感染的高危人群，因而建议在产后应迅速对这些婴儿进行乙肝的被动和自动免疫，以阻止乙肝病毒的垂直传播。

如对高脂血症的筛检，筛检出的高脂血症者可能是高血压和冠心病的高危人群，对其进行降脂治疗则可减少高血压和冠心病的发生。

3．研究疾病的自然史：
临床所见仅是疾病发展到具有临床症状或体征阶段的表现，而疾病自然史则包括临床前期、临床期及临床后期各阶段的疾病发展过程。

因此，若需了解疾病自然史的全过程，必需进行疾病筛检。

4．开展流行病学监测：
监测包括临床疾病、隐性感染及病原学监测等，隐性感染监测则有赖于定期对人群进行筛检。

由于筛检是一项预防性的医疗活动，服务对象是表面健康的人群，且筛检需消耗一定的人力、物力资源。

因此，应用筛检时要慎重考虑，下列几项原则可供参考。

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 1．该疾病是当地一个重大的公共卫生问题：
该类疾病的发病率高，影响面广，迟发现将造成严重后果。

因此对这类疾病的筛检容易引起政府重视，群众支持，工作易于开展，而且能取得较大的社会效益和经济效益。

2．具备有效的治疗方法：
如果对筛检出来的疾病或缺陷毫无治疗办法与措施，或治疗效果不明显，则没有筛检的必需。

如对一般人群的 HBsAg 筛检，由于目前对 HBsAg 阳性者缺乏有效的治疗方法，因此，这种筛检的实际意义不大。

但由于目前通过被动自动免疫可有效地阻止乙肝病毒的母婴传播，因此，对孕妇作HBsAg 筛检却是十分必要的。

3．有进一步确诊的方法与条件：
由于筛检不是诊断，筛检试验阳性仅提示为某病的可疑患者或可疑有缺陷者，需要进一步确诊后才能进行治疗。

如无进一步确诊的方法，或者本单位、本地区不具备进一步确诊的条件，则不宜进行筛检。

4．该病的自然史明确：
只有对该病的自然史有明确的了解，才能准确预测筛检可能取得的效益。

盲目筛检是不可取的。

5．具有较长的可识别的潜伏期或临床前期：
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如果可识别的潜伏期太短，则诊断提前的时间亦将较短，通过早期诊断，早期治疗，改善预后的幅度将较小，筛检的效益将较小。

6．有适当的筛检方法：
即有符合筛检试验条件的方法可供选用。

7．预期有良好的筛检效益：
这就要求筛检试验本身价格低廉，通过筛检发现的病人数量较多，通过筛检对疾病进行早期诊断和早期治疗，可以明显地改善预后。

对诊断试验和筛检试验的评价，除考虑安全可靠、简单快速及方便价廉外，主要从试验的真实性、可靠性及效益三个方面进行评价。

真实性（validity）又称准确性（accuracy），它是指测定值与实际值符合的程度，是指将病人和正常人正确区分开的能力。

在实施一项筛检或诊断试验时，受检人群将出现如表 22-1 所示的真阳性、假阳性、真阴性、假阴性四种情况，据此可计算出一系列评价真实性的指标。

表 22-1 试验检查结果真实性评价模式表试验有病无病合计阳性真阳性（a）假阳性（b）总阳性人数（a+b）阴性假阴性（c）真阴性（d）总阴性人数（c+d）合计患者总数（a+c）正常人总数（b+d）受检总人数（a+b+c+d） 1. 灵敏度（sensitivity）：
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 又称真阳性率，是指将实际有病的人正确地判断为患者的能力。

理想的试验应为 100%。

2. 特异度（specificity）：
又称真阴性率，是指将实际未患某病的人正确地判断为未患某病的能力。

理想的试验应为 100%。

d 3. 假阴性率：
又称漏诊率，是指实际有病者而被判定为非病者的百分率。

理想的试验应为 0。

b 4. 假阳性率：
又称误诊率，是指实际无病者而被判定为有病的百分率。

理想的试验应为 0。

5. 约登指数（Youdens index）：
又称正确指数，是指灵敏度和特异度之和减去 1，是综合评价真实性的指标。

理想的试验应为 1。

如在一次糖尿病的筛检试验的评价中，共检查 1000 人，其中糖尿病患者20 人，非糖尿病患者 980 人，检查结果真阳性 18 人，假阳性 49 人，假阴性 2人，真阴性 931 人。

根据该结果计算该试验的真实性指标如下：
灵敏度=18/20=90% 特异度=931/980=95% 假阴性率=2/20=10%，
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或 1-90%=10% 假阳性率=49/980=5%，或 1-95%=5% 约登指数=0. 90+0. 95-公式灵敏度
2 .22%100公式特异度公式灵敏度假阴性率公式特异度假阳性率
可靠性（reliability）又称重复性（repeatability）或精密度（precision），是指在完全相同的条件下，重复进行某项试验时获得相同结果的稳定程度。

㈠评价指标 1. 变异系数（coefficient of variance）：
当某试验是作定量测定时，可用变异系数来表示可靠性。

变异系数越小，可靠性越好。

变异系数的计算见公式（7. 14）符合率：
当某试验是作定性测定时，可用符合率来表示可靠性，符合率越高，可靠性越好。

㈡影响因素与控制措施影响一项诊断或筛检试验的可靠性的因素包括试验条件、观察者及被观察者三方面的变异。

1. 试验条件的影响：
包括试验的环境条件，如温度、湿度等；试剂与药品的质量及配制方法；仪器是否校准等。

因此，必须严格规定试验的环境条件，试剂与药品的级别，仪器必须先校准，才能保证试验的可靠性。

2. 观察者的变异：
包括不同观察者之间的变异和同一观察者在不同时间、条件下重
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 复检查同一样本时所得结果的不一致性。

如由几名观察者同时测量同一人的血压值，即使观察者训练有素，差异在 2mmHg 以内当属允许范围。

为此，观察者必需经过严格的培训，增强责任心，统一判断标准，使观察者的变异降低到允许范围以内。

3. 被观察者的个体生物学变异：
生物个体的各种生理、生化测量值均随测量时间、条件等变化而不断变化。

如血压值在上、下午，冬、夏季不同，并随测量体位和部位的不同而变化；血糖值在饭前、饭后不同时间有明显差异。

因此，要严格规定统一的测量时间、条件等，以使被观察者在相同条件下进行比较。

同时，临床医师应对个体的生物学变异给予足够的重视。

诊断试验或筛检试验是否切实可行，必须事先考虑其应用效益，特别是筛检试验更应注重效益。

效益的评价需作成本效益和成本效果分析。

筛检试验的预测值、发现新病例的数量及早期发现病例对预后的改善程度等可显著影响筛检的效益。

㈠预测值预测值（predictive value）又称诊断价值，它表示试验结果的实际临床意义。

a1. 指标：
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根据试验结果的不同，预测值可分为阳性预测值和阴性预测值。

阳性预测值是指试验为阳性者真正患有该病的可能性，阴性预测值是指试验为阴性者真正没有患该病的可能性。

按表 22-1 的符号，预测值的计算公式如下：
公式符合率公式阳性预测值公式阴性预测值
影响因素：
一个灵敏度和特异度一定的试验方法，当用于患病率不同的人群时，其阳性预测值和阴性预测值均不同。

当患病率升高时，阳性预测值升高，阴性预测值下降，反之亦然。

当一个试验的灵敏度和特异度均为 95%时，患病率与预测值的关系可用图 22-2 表示。

同时，预测值与患病率及灵敏度和特异度之间的关系亦可用下式表示：
灵敏度患病率阳性预测值患病率特异度患病率当患病率很低时，即使一个试验的灵敏度和特异度均很高，仍会出现许多假阳性，使阳性预测值降低。

如用 ELISA 法检测 AIDS 病的 HIV 抗体，假设该法的灵敏度和特异度均达到 99%，如表 22-2 所示，在感染率为 1/万时的阳表 22-2 灵敏度和特异度均为 99%的试验在不同患病率人群中的阳性预测值受检实际感实际未试验阳
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试验假总阳性阳性预感染率人数染人数
感染人数性人数阳性人数人数测值(%) (1) (2) (3) (4) =(2) (5) =(3) (6) =(4)
+(5) (7) =(4) /(6) 0. 99 (1-0. 99) 1/万 100000 10 99990 9.
910 999. 91000 1010 0. 99 1 100000
100 99900 99 999 1098 9.
02 1% 100000 1000 99000 990 990 1980 50. 00 10% 100000 10000 90000
9900 900 10800 91. 67 性预测值仅为
0. 99%，而当感染率升至 10%时，其阳性预测值则升至 91. 67%。

该结果提示，临床医师在判断一张化验单的阳性结果的临床价
值时，必需事先考虑被检人群的患病率高低，才能作出正确评价。

同样的试验在基层门诊部和在高级专科医院应用时，其阳性预
测值有很大差别。

㈡新发现的病例数量如果早期发现一例病人所获得的效益一
定，则新发现病例的数量将与试验的效益成正相关。

新发现的病例数量除与试验的灵敏度有关外，还直接受所筛检
疾病的患病率高低的影响，而患病率高低又受到发病率，平均病程
及两次筛检的间隔时间长短的影响。

因此，要尽量将试验用于患病率高的人群。

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从效益的角度考虑，两次筛检的间隔时间不能太短。

㈢早期发现病例对预后的改善程度筛检的目的之一是早期发现病例，早期治疗，以争取好的治疗效果，提高治愈率，节省医疗费用。

一项筛检试验若能显著改善疾病预后，降低发病率、死亡率、合并症发生率、提高生存率、减少医疗费用，则其社会效益和经济效益同步增长。

在判断疾病预后的改善程度时，应考虑领先时间偏倚（lead time bias）。

由于筛检试验所发现的病例较一般情况下诊断病例的时间提前，因此，即使治疗的效果相同，从此时算起的生存期亦会延长。

为了排除这种偏倚，最好用同期随图 22-2 患病率与预测值的关系引自：
《Epidemiology-An Introductory Text》Mausner Bah公式公式特异度灵敏度患病率灵敏度患病率特异度患病率阴性预测值机对照试验来判断预后。

㈣成本效益和成本效果分析筛检试验和诊断试验都有一定的费用，特别是筛检试验费用更大。

对试验效益的定量评价最终有赖于成本效益分析(cost-benefit analysis, CBA）或成本效果分析（cost-effect analysis, CEA）。

成本包括试验所花费的全部费用；效益是指通过筛检或诊断所
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 取得的经济效益，如经过筛检早期发现病人所节约的医疗费用，正确诊断后因避免误治而节约的医疗费用等；效果是指通过筛检或诊断试验所取得的社会效益，如延长了寿命，提高了生命质量等。

只有当试验花费一定的成本后，能取得大于成本的效益或显著的社会效果时，试验才是值得的。

诊断或筛检试验的建立，首先需选择试验的指标。

根据指标的主、客观程度可以分成三类。

1. 主观指标：
主要指受检对象的主诉，如不舒服、无力、食欲不振等。

这些指标容易受到被检者的情绪、对病痛的耐受能力、对身体的关心程度、自身的体质及年龄、性别等因素的影响，其临床价值常难以估计。

因此，这种指标一般不作为主要的诊断或筛检指标。

2. 半客观指标：
是指根据检查者的感觉而加以判断的指标，如肿瘤的硬度、粘连情况，手的握力大小及肺部罗音多少等。

这些指标较纯主观指标要客观些，但由于是凭检查者主观判断的，没有客观标准，因此，不同检查者之间常易出现不同的判断结果。

这类指标宜少用。

同时，应尽可能制定一些较客观的判断标准。

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3. 客观指标：
是指能用客观仪器或实验方法进行测量的指标。

这类指标的测定结果最为可靠。

在这类指标中，死亡是一个绝对客观的指标，是绝对可靠的。

另外，如血压、体温、视力、白细胞计数及血糖等均可应用客观的仪器或方法进行测定，其结果也是可靠的。

但后一类指标的结果亦是由观察者判断的，因此，可能存在观察者之间的变异。

如能使用自动记录仪，如电子血压计，自动白细胞计数仪及自动生化分析仪等，则可得到较一致的可靠的结果。

试验指标确定之后，就应该确定一个区别正常与异常的标准，即界限值。

一个合理的判断标准就是要使试验的真实性最好，理想的判断标准就是要使试验的灵敏度和特异度都达到 100%。

只有当正常者与异常者的测定值完全没有重叠时，才能得到这种理想的结果。

此时，判断标准很容易确定。

然而通常的情况是正常者与异常者的测定值总有部分重叠。

如收缩压在 140mmHg～150mmHg 时，在有些人可能属正常范围，而在有些人则可能已属高血压，此时，无论判断标准如何选择，都不可能同时使灵敏度和特异度均达到 100%，总有误诊或漏诊发生。

如以眼内压测定试验诊断青光眼为例，眼内压水平与是否患青光
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 眼的关系，如图22-3 所示。

甲组为正常人，眼内压水平波动在 14～26mmHg 之间，乙组为青光眼患者，眼内压水平波动在 22～42mmHg 之间。

在 22～26mmHg 之间两组有重叠。

在这种情况下，无论如何也不能同时使灵敏度和特异度都达到100%。

若以 26mmHg作为正常和青光眼的判断标准，则其特异度可达到 100%，但眼内压为 22～26mmHg的青光眼患者将漏诊；但若以22mmHg 作为判断标准，则灵敏度可达到 100%，但眼内压为 22～26mmHg 的正常人将被误诊为青光眼。

在这种情况下，判断标准的选择将直接影响到试验的灵敏度和特异度，而且由于判断标准的变化所导致的灵敏度和特异度的变化，其方向相反。

由此可见，当正常与异常的测量值有重叠时，判断标准的选择将至关重要。

㈠确定判断标准的原则当判断标准难以确定时，下列原则可供参考，以图 22-3 为例说明。

1．当假阳性与假阴性的重要性相等时，可选择灵敏度与特异度相等，或使正确指数最大的分界值作为判断标准。

2．进一步确诊试验的繁简程度：
对筛检试验阳性者必需作进一步确诊，即使是诊断试验，如果
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其阳性预测值较低，亦需作进一步的试验进行确诊。

如果确诊试验较繁，费用高，则以提高特异度为主，判断标准右移；否则可考虑以提高灵敏度为主，判断标准左移。

3．漏掉一个可能病例的后果：
如果该病早期诊断和早期治疗可获得很好的治疗效果，否则后果严重，此时应选择灵敏度高的判定标准，尽可能把所有的可疑病人都诊断出来。

如上例中可选择 22mmHg 为标准。

如果早期治疗的效果与临床期才开始治疗的效果相近，则应选择特异度高的判断标准，尽量减少假阳性。

4．一定间隔期后再次检查的可能性：
若试验对象在一定间隔期后有机会做第二次检查，则本次漏诊不会造成严重后果，此时应考虑以提高特异度为主，判断标准向右移；否则判断标准向左移。

5．该病的患病率：
如果某病的患病率低、正常人占绝大多数，此时如果特异度稍有下降，将出现大量的假阳性（误诊）。

因此，应以提高特异度为主，判断标准右移。

6．应考虑治疗的需要：
确定诊断标准应考虑治疗的需要，是否能降低病死率及减少并发症。

如高血压的诊断标准在 60 年代中期定为舒张压（DBA）105mmHg，
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 而到 70 年代又改为 DBA 90mmHg，到 80 年代，人们认为 DBA 90mmHg 即开始治疗，可能有些治疗过度，随即 WHO 于 1985 年将高血压诊断标准改为 DBA95. 25mmHg，99 年 WHO 再次将该标准改为DBA90mmHg。

判断标准左移时，灵敏度增加，特异度下降，假阳性增加，将使诊断成本增加。

相反，当判断标准右移时，特异度增加，灵敏度下降，假阴性增加，将使漏诊率增加。

㈡确定判断标准的方法判断标准的确定，首先要考虑上述原则。

具体实施时，通常采用统计学的参考值范围确定的方法，如正态分布法，对数正态分布法及百分位数法。

如果试验只规定了上限或下限，如血清胆固醇水平只规定了上限标准，肺活量只规定了图 22-3 青光眼病人和正常人的眼内压分布图（引自：
陆培廉《预防医学》第二版人民卫生出版社 1995）下限标准，此时则以参考值范围的上限或下限值作为判断标准。

应用统计学方法确定判断标准的特点是简单，可准确估计Ⅰ 类误差和Ⅱ 类误差的大小。

但这些方法都是从正常人群的测定值计算出来的，没有同时考虑病人的测定值；另外，这些方法所假设的异常率都是人为规定的，
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