脑胶质瘤的规范化化疗

化疗药物发展里程
21世纪
90年代 80年代
分子靶点类药物
生物反应调节剂，辅助治疗， 超大剂量化疗＋造血细胞支持
70年代
辅助和新辅助化疗概念形成
50年代 40年代
顺铂、阿霉素等应用，化疗从姑息向根治性过度 形成肿瘤内科学
氨喋呤等用于血液肿瘤，儿童急淋短暂缓解
氮芥应用于淋巴瘤
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� 一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗 � 二、低级别胶质瘤的化疗 � 三、复发恶性胶质瘤的化疗 � 四、分子靶向药物治疗 � 五、病例报告
Temozolomide and MGMT Depletion: Alternative dosing Schedules （continue）
� Hegi Me, et al. J Clin Oncol,2008,26: 4189–4199.
Phase III RTOG 0525: Conventional TMZ vs Dose-Intensive TMZ in New GBM
首次在前瞻性随机对照研究中证实了化疗 能够延长新诊断GBM的生存时间
2 y ear survival
Unmeth, RT
2%
Unmeth, RT/TMZ 13.8 %
Meth, RT
22.7 %
Meth, RT/TMZ 46.0 %
� 但MGMT启动子缺乏甲基化的患者未能从 TMZ化疗中获益（P=0.06）
MGMT Un-Methylated (517)
MGMT-M
Arm 1(122)
MGMT-M
Arm 2 (123)
MGMT-UM
Arm 1 (254)
MGMT-UM
Arm 2 (263)
OS (m) 16.0 17.7 18.9 16.8 23.2 16.0 23.5 21.9 16.6 15.4
PFS (m) 7.5 8.2 7.5 8.8 10.5 7.8 8.8 11.7 7.1 8.2
Meta-analyses of Chemotherapy Trials
Dateofmeta-analysis
[1]
Fineetal
1993
[2]
Stewart
2002
[3]
Spiegeletal
2007
Trialsanalyzed,n
16
12
16
Patientsanalyzed,n
>3000
3004 >3000
Approx 30% patients with MGMT methylated in both groups
� Tolcher AW, et al. Br J Cancer 88:1004-1011, 2003
Temozolomide and MGMT Depletion: Alternative dosing Schedules
� Hegi Me, et al. J Clin Oncol,2008,26: 4189–4199.
半数以上的胶质瘤MGMT表达阳性
准确认识MGMT表达与化疗
� MGMT表达检测
– 启动子甲基化 – mRNA – 蛋白 – 酶活性
� MGMT阳性表达意义
– 对甲基化类耐药
� MGMT阴性表达的意义
– 对甲基化类可能不耐药
MGMT Modulation
� MGMT depletion strategies
Agentsused
Various
Various
Various
Absoluteincreasein survival,%
�1year �2year
10.1
6.0
15.015.0**
8.6
4.0
17.017.0**
*TMZ treatment group only.
1. Fine HA, et al. Cancer. 1993;71:2585-2597. 2. Stewart LA. Lancet. 2002;359:1011-1018. 3. Spiegel BM, et al. CNS Drugs. 2007;21:775-787.
Enhanced MGMT depletion with alternative temozolomide dosing regimens
A TMZ：75-175mg/m2/d, 7 days on/ 7 days off
B TMZ：85-125mg/m2/d 21 days on/ 7 days off
脑胶质瘤的规范化化疗
� 胶质瘤的化疗开始于70年代末期：亚硝基脲类单药 或联合方案（PCV）为主。
� 2005年EORTC/NCIቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ前瞻性随机对照临床研究结果及 几项Meta分析证实：化疗可以延长恶性脑胶质瘤患 者的生存期。
� 目前，化疗主要用于新诊断恶性脑胶质瘤的术后辅 助、复发脑胶质瘤的挽救治疗，并尝试用于新诊断 低级别胶质瘤的术后辅助治疗。
– Current phase II trial of O6BG + BCNU wafer: results pending[4]
1. Wick A, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3357-3361. 2. Sul J, et al. 2007 ASCO. Abstract 2031. 3. Quinn JA, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7178-7187. 4. Quinn JA, et al. 2007 ASCO. Abstract 2036.
RTOG Summaries. Available at: . Accessed November 10, 2008.
RTOG 0525: OS and PFS
(N)
All eligible (1120)
Randomized (833)
Arm 1 (411)
Arm 2 (422)
MGMT Methylated (245)
– Protracted temozolomide dosing[1] – Metronomic therapy[2]
� MGMT pseudosubstrate depletion strategies
– O6-benzylguanine (O6BG)
– Phase I trial of O6BG plus temozolomide: O6BG depleted tumor DNA repair protein AGT activity at 48 hours[3]