热休克蛋白22的研究现状(1).

热休克蛋白22的研究现状(1)

【关键词】小热休克蛋白

（sHsp）; 热休克蛋白22（Hsp22）;细胞骨架疾病;缺血-再灌注

1 热休克蛋白的概述

热休克蛋白Heat shock proteins (Hsps),是在从细菌到哺乳动物中广泛存在一类热应急蛋白质。当组织或者细胞对应激状态、非应激状态、病理生理或疾病状态的应激信号产生应答反应时，热休克转录因子就结合到热休克蛋白基因上游的热休克元件上使热休克基因表达上调、热休克蛋白表达增高，发挥分子伴侣的作用从而增强机体对各种应激的抵御能力［１］。热休克蛋白是在细胞合成或合成增加的一组蛋白质，非由细胞分泌到血浆或组织液中发挥作用，而是在细胞内发挥作用，属于非分泌性蛋白质。热休克蛋白不仅在于真核生物而且也在于原核生物中表达［２］。根据它们的分子量、结构、性质特点可以分为Hsp100，Hsp90，Hsp70，Hsp60和小热休克蛋白sHsp( small Heat shock protein）。

2 小热休克蛋白家族的共性

2.1 低分子量蛋白质：小热休克蛋白单体分子量在12 kDa～43 kDa 之间［３］。

2.2 具有保守的中央“晶体蛋白结构域”：这个亚家族的标志性特点是在C-端有一个由80～100个氨基酸残基组成的功能单位称为‘α-晶体结构域［４］’，‘α-晶体结构域’连接在N-端和C-端之间也可以说是C-端的延伸,它的主要功能是形成二聚体；N-端主要影响低聚物的结构和分子伴侣作用；C-端主要是增加四级结构的稳定性和蛋白/底物复合物的溶解性。

2.3 小热休克蛋白通过亚基可以形成一些大的低聚复合物［５］。

2.4 小热休克蛋白具有非ATP依赖的分子伴侣活性［６］，参与蛋白折叠、转运、降解、信号转导等多种细胞生物过程。

2.5 与变性蛋白质形成大的具有特点的复合物［７］。

到目前为止一共发现了十种哺乳动物小热休克蛋白称作 HspB1-

HspB10，根据sHsp分子的结构特征和功能，sHsp家族被划分为两个家族。Ⅰ类亚家族成员（HspB1、HspB5、 HspB6、 HspB8 ）呈现泛素化表达，Ⅱ类亚家族成员(HspB2、 HspB3、 HspB4、HspB7、 HspB9、 HspB10)则被严格限定于肌原性组织和睾丸组织中［８］。

3 Hsp22的分子特点

人类的Hsp22是一种分子量是21.6 KDa小热休克蛋白，也被称为HspB8、H11激酶和E2IG1，由位于12q24.23的基因编码。这种小热休克蛋白由196个氨基酸组成，等电点是 4.7，是已发现的十种哺乳动物小热休克蛋白中等电点最低的一种［９］,属于sHsp亚家族成员。虽然Hsp22和其他小热休克蛋白具有同源性,也有标志性的‘α-晶体结构域’，但是它以单体的形式存在［１０］。

4 Hsp22的组织分布

Hsp22蛋白广泛存在于哺乳动物的很多组织中，在肌肉、胎盘、心脏和脑组织中高度表达，在子宫、前列腺、肺和肾脏中度表达，在卵巢、睾丸、肝脏、胰腺、血液和脾脏还没有发现表达［４，９，１１］。

5 Hsp22的临床研究

Hsp22具有丝/苏氨酸激酶活性,是一种磷蛋白。在体外Hsp22主要被蛋白激酶C和P44MAPK磷酸化［１１］。Hsp22不仅有分子伴侣的作用还有激酶活性［１２］、促凋亡或抗凋亡的作用［１３］，在延长生物体的寿命［１４］、抗缺血再灌注损伤［１５］、肿瘤［１３，１６］和神经系统疾病变等很多方面发挥着重要作用［１７］。

5.1 腓骨肌萎缩症和运动神经元病

作为分子伴侣Hsp22可以发现没有正确折叠的蛋白并防止它们聚集，促使它们正确折叠或降解［１８］，当Hsp22分子伴侣作用降低或发生突变时会导致一些疾病的发生［１７］。Hsp22的突变可以导致腓骨肌萎缩症和运动神经元病［１９］。

5.2 阿尔茨海默病

阿尔茨海默病主要病理特点是：由一些错误折叠的Aβ蛋白和tau蛋白形成的老年斑，血管淀粉样改变，神经元纤维缠结，Hsp22可以调节这些蛋白的聚集并抑制它们的毒性作用［２０］。

5.3 细胞骨架疾病

sHsp可以保护肌动蛋白的稳定,增加微管的完整,避免中间丝的异常聚合。相反，sHsp功能缺陷或结构改变，可以影响细胞骨架系统从而导致疾病形成。在多种神经系统疾病中，可见细胞内包涵体形成，尤其以中间丝为基础的胶质细胞内包涵体如Rosenthel纤维多见，它是由小热休克蛋白CRYAB(又叫HspB5或a-B晶体蛋白)、HspB1、HspB8和胶质纤维酸性蛋白（glial fibrilliary acidic protein，GFAP）、泛素组成的［２１］。有研究表明，Alexander＇s疾病的原发缺陷可能是人的GFAP基因杂合突变导致了氨基酸序列的非保守性改变，这些突变是怎样影响其与CRYAB、HspB1、HspB8等小热休克蛋白的结合还不清楚［２２］。

5.4 肿瘤

乳腺癌中Hsp22的表达增高，所以在雌激素相关的肿瘤中Hsp22有潜在的诊断价值［１６］。Hsp22也存在于黑色素瘤细胞中，在黑色素瘤细胞中Hsp22基因的表达明显较色素细胞高。某些组织的肿瘤细胞Hsp22表达量与其发生组织相比会升高或降低，如大多数结肠肿瘤细胞中Hsp22表达量相对更低，而胃肿瘤中Hsp22表达量则较其起源组织更高［２３］。在用一些抗肿瘤药物治疗后诱导Hsp22过表达，从而可通过p38MAPK和caspase途径诱发细胞凋亡的发生，所以它在肿瘤的基因治疗方面有很大的潜在价值［１３］。

5.5 心肌细胞缺血-再灌注损伤

Hsp22还可以与自身和其他的小热休克蛋白相互作用形成低聚物在生物过程中发挥重要作用［１９］。有研究指出Hsp22可以与其他sHsp分子相互作用,从而参与细胞外生长信号的转导过程;Hsp22自身可形成同型寡聚体或与Ⅰ类亚家族的其他成员形成异型寡聚体，与细胞缺血-再灌注损伤的保护作用有关［２４］。在慢性压力负荷性心脏肥厚和缺血再灌注等应激状态下哺乳动物心肌的Hsp22表达会比在正常情况下高很多。表达增多的Hsp22可以激活

Akt/PKB and p70Sb Kinase通路对心肌细胞起到保护作用，从而阻止心肌细胞的死亡和改善受损细胞的功能［２5］。Hsp22不仅可以促进细胞的生长而且还起到细胞保护的作用［２6］。