生物制剂治疗风湿性疾病

• MTX≥12.5mg/周 x 3月但病情持续活动RA患者：315名，随机分成 ETN组(160)和ETN+MTX组(155)。观察16周。开放标签研究。
治疗后, DAS28改善>1.2的患者百分比
第16周时, ACR20/50/70达标率
Ann Rheum Dis 2006;65;1478-1483.
TEMPO 3年: 临床缓解率 (DAS44 < 1.6)
†P < 0.05, ETN+MTX vs MTX ‡ P < 0.05, ETN+MTX vs ETN
Klareskog L, et al. Ann Rheum Dis. 2005; 64(S3): 50.
TEMPO 3年间Sharp总评分自基线变化
顾越英 教授
上海交通大学医学院附属仁济医院 上海市风湿病学研究所
益赛普（etanercept）
国内唯一上市的 全人肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂
• 通用名：注射用重组人II型肿瘤坏死因子 受体-抗体融合蛋白
• 结构：II型TNF受体P75的细胞外部分和 人IgG1的Fc段形成的融合蛋白
• 100%人源TNF受体-抗体融合蛋白
疾病 系统性红斑狼疮 葡萄膜炎
巨细胞动脉炎
肝硬化和酒精性肝炎 充血性心衰 细支气管炎 骨髓异常增生综合征 皮肤T细胞淋巴瘤 小儿周期热 常见变异型免疫缺陷病 腰突诱发的坐骨神经痛 椎间盘诱发的疼痛 移植物抗宿主病(急性)
国内
国外
✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
益赛普（Etanercept）治疗RA
益赛普（Etanercept）治疗AS
Etanercept治疗AS疗效迅速，2周
BASDAI评分<40
A Calin,et.al.Ann Rheum Dis 2004;63:1594–1600.
ETN治疗6周后MRI显示 脊柱炎症损害明显改善
ETN治疗6周，脊柱炎症损害改善明显
11.2 （13.8）
*: ETA25mg 与MTX之间有显著差异，P<0.05 +: ETA25mg与ETA10mg之间有显著差异，P<0.05
月
N Engl J Med 2000;343:1586-93.
ERA双盲期第2年：ACR20变化
ETN25、ETN10和MTX疗效持续稳定
ETA25 vs MTX: 72% vs 59%, P=0.005
口疮性口炎
色素绒毛结节性滑膜炎
SAPHO综合征 硅胶性肉芽肿
Sweet综合征(急性发热性嗜中性皮肤病) 皮肤炎,汗腺炎,其它皮肤病杂症
TNF受体相关周期综合征(TRAP)
国外 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
病 种（适应证外）
序号 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38
1. 活动性结核应经标准治疗后才能应用TNF拮抗剂
2. 既往有结核病史且已经接受标准治疗者无需再进行 预防治疗，但需临床密切随访和每隔3月查胸片
3. 既往有未足量治疗结核史或结核疑似者，都应进行 预防治疗
4. 结核标准治疗方案和预防性治疗方案应遵循当地结 核病专科医生的建议
临床应用时需注意的几个问题
▲ 应注意到有些案例报道TNF拮抗剂用后出现病毒 性肝炎复发
Furst2006 Furst2006 Furst2006
临床应用时需注意的几个问题
病毒性肝炎（续）
■ 建议
HK2006
1. TNF拮抗剂禁忌用于急性病毒性肝炎患者。 2. 对于要接受TNF拮抗剂治疗的病人，必须检查HBsAg、
抗HCV抗体以及肝功能。对于HBV携带者，还应查 HBeAg和外周血HBV DNA水平。对于HCV携带者，还 应查外周血HCV RNA水平。 3. 如果基线肝功能异常，应进一步查清病因。对于慢性 活动性HBV或HCV感染患者，应请肝脏病专科医生进 行相应评估和治疗。 4. 如果基线肝功能正常且外周血HBV或HCV拷贝数增加， 应就是否需要相关治疗征询肝脏病专科医生。 5. 如果基线肝功能正常且外周血HBV或HCV拷贝数未增 加，可以在TNF拮抗剂治疗过程中密切监查肝功能。 在停药后还应定期检查一段时间。
Arthritis Rheum 2002;46:1443-50.
影像学：ETN减缓骨破坏
ERA双盲期第1年
N Engl J Med 2000;343:1586-93. Arthritis Rheum 2002;46:1443-50.
ERA双盲期第2年
TEMPO研究: ETN+MTX联用3年间, 维持低活动度(DAS44)
†‡
†‡ †‡ †‡
†‡
†‡
†‡
1
0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144 152 160
682名长病程、活动性RA
Weeks
• 入组前4周未用过任何传统DMARD
• 双盲期为3年，揭盲后随访1年
Klareskog L, et al. Ann Rheum Dis. 2005; 64(S3): 50.
结核
■ 防治结核的建议（续）
Ledingham2005(英) Furst2006
Handa2006(印度)
5. 如临床急需治疗关节炎，应在结核标准治疗或预防 性治疗启动1～2个月后，并征得结核病专科医生 的同意和建议，才可考虑应用TNF拮抗剂治疗。
6. TNF拮抗剂使用过程中发生结核病，应立即停用 TNF拮抗剂并启动抗结核标准治疗。
0
24
48
72
96
周
随机、对照阶段
开放阶段（ETN， 25mg，2次/周）
J C Davis et al. Ann Rheum Dis 2005;64:1557–1562.
临床应用时需注意的几个问题
结核
■ 筛查
Furst2006 Ledingham2005(英) Handa2006(印度)
在启动TNF拮抗剂治疗前，为排除结核潜伏感染者， 所有患者必须检查：
SFDA批准 • 类风湿关节炎（2005） • 强直性脊柱炎（2007） • 银屑病 （即将获批准）
病 种（适应证外）
序号
疾病
1 白塞氏病 2 血管炎 3 合并病毒性肝炎 4 韦格纳肉芽肿 5 成人Still病 6 皮肌炎 7 反应性关节炎 8 肺纤维化
国内
✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
国外ຫໍສະໝຸດ Baidu
✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
7. TNF拮抗剂治疗中应加强对结核的监测，随访时 须询问结核特征性症状，建议定期行痰涂片检查和 X线胸片检查。
临床应用时需注意的几个问题
病毒性肝炎
▲ 对于乙型和丙型病毒性肝炎慢性感染患者，目前还 没有TNF拮抗剂治疗关节炎的长期疗效和安全性 数据
▲ 从已有的观察性研究来看，TNF拮抗剂停药后辅 以抗病毒治疗可以预防乙型病毒性肝炎复发， TNF拮抗剂用于HCV阳性的RA患者时未见显著不 良反应且HCV RNA负荷还较治疗前降低
多中心双盲安慰剂对照RCT（ Moreland 1999 ）：
ETN25mg疗效优于安慰剂及ETN10mg
• ETN25mg起效迅速且6月用药期 间疗效持续维持，ACR20/50/70 优于ETN10mg和安慰剂
• ETN10mg起效慢： 1）ETN10组的ACR20在6月时才 接近ETN25组； 2）ETN10组的ACR50约为ETN25 的1/2—1/3
24 ± 3 h 74 ± 4 h 10.9 ±1.6 L
清除率CL
102.8 ±10.4 ml/h
达峰时间Tmax
53 ±6 h
峰浓度Cmax
3055 ±185 ng/ml
益赛普（Etanercept）适应证
美国FDA批准 • 类风湿关节炎（1998） • 幼年型类风关（1999） • 银屑病关节炎（2002） • 强直性脊柱炎（2003） • 银屑病 （2004）
胡大伟，鲍春德，陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:664-668 来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:664-668
ETN25/ETN10/MTX治疗早期RA(ERA): 1年
Etanercept快速起效、疗效稳定
632名ERA (MTX-naïve)
平均ACR-N (%) ACR-N曲线下面积均值
▲ X线胸片 ▲ 应仔细体检和详细询问结核既往史、家族史以及近
期与结核病人接触史 ▲ 可以进行结核菌素（PPD-C5TU）皮肤试验 ▲ 如怀疑活动性结核，应结合微生物学、影像学和病
理学检查加以确证和排除。
临床应用时需注意的几个问题
结核
■ 防治结核的建议
Furst2006 Ledingham2005(英) Handa2006(印度)
6.8 （7.9）
10.4 9.8 （9.8） （9.7）
6.8 （8.1）
4.0 （6.5）
6.4 （8.2） 5.8
（7.1）
Ann Rheum Dis 2005;64:1305–1310.
MRI证实：ETN改善活动期脊柱病变
★
16.4 （14.5）
10.2 （9.9）
均值（标准差） n＝12
益赛普竞争性地结合TNF，阻断免疫细胞的信号传递， 从而抑制TNF活性，调节炎症反应过程。
药代动力学
益赛普25mg/次，每周2次，皮下注射:
吸收速率常数Ka
0.027± 0.009 h-1
消除速率常数K
0.00940±0.0005 h-1
吸收半衰期T1/2Ka 消除半衰期T1/2K 表管分布容积VC/F
ETN持续治疗2年，疗效维持良好
100
80
反 应 60 率 （ 40 ％ ） 20
0
ASAS 20% 反应率 ASAS 50% 反应率 ASAS 70% 反应率
24周随机、双盲试验，后72周开放试验
78
72
70
68
72 68
49
50
48
29 25
28
33
34
14 8
11 3
54
46
46
38
29
31
Ann Intern Med. 1999;130:478-486.
益赛普25mg x2/周,ACR20、ACR70优于MTX
80
* P<0.05 *
病 60
人
百
分 40 比
*
%
20
*
*
ACR 20
MTX (N=120) 益赛普 (N=118)
* P<0.05
*
*
* ACR 70
0
2 4 8 12 16 20 24 周数
TNF的主要作用机制
巨噬细胞
致炎性细胞因子 趋化因子
促进炎症反应
内皮细胞 TNF 肝细胞
黏附分子 血管内皮生长因子 (VEGF)
急性相反应
促进细胞浸润 促进血管再生 血清 CRP增加
滑膜细胞 金属蛋白酶合成
促进炎症反应
破骨细胞前体 RANKL表达
RANKL:细胞核因子kB受体活化因子配体
骨侵蚀
益赛普－作用机理
van der Heijde D, et al. EULAR, Amsterdam 2006, #SAT0194
TEMPO研究的典型案例：ETN+MTX联合治疗2年
Add Etanercpt or Replace Methotrexate, ADORE MTX短期治疗无效时，可以联用或单用ETN
生物制剂治疗风湿性疾病
自身免疫性疾病的发生机制
Nature Immunology (9): 759-761 (2001)
免疫及炎症过程 靶点
细胞因子或其受体的靶向治疗
抗IL-1治疗 抗IL-6受体抗体 抗IL-10抗体 IL-15拮抗剂 抗IL-18治疗 干扰素拮抗剂 TNF-α拮抗剂
TNF拮抗剂-益赛普(Etanercept) 治疗风湿性疾病
★
5 （6.7）
ETN对脊柱慢性炎症和 骶髂关节炎症的改善
• 对脊柱慢性炎症改善不明显，p=0.58 • 对骶髂关节活动期、慢性期炎症改善不明
显。p＝0.1
以上结果，考虑： 1、对骶髂关节评分不敏感 2、治疗慢性病变的时间不够长。
MRI证实ETN对骶髂关节改善的个案
病例（上海仁济医院）
左髋治疗前（20岁，男性，病程半年） 益赛普，25mg，2次/周，3个月后
Source : 生物制剂治疗风湿病最新全球共识(2006)
序号 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
病 种（适应证外）
疾病
国内
硬皮病
硬皮病相关关节病
多肌炎
结节病
川崎病
Takayasu动脉炎 多软骨炎
淀粉样变
家族性地中海热
多中心网状组织细胞增生症
7
MTX 6
ETN
5
ETN + MTX
*P <0.05, ETN vs MTX †P <0.05, combination vs MTX ‡P <0.05, combination vs ETN
Mean DAS Score
4
*†‡
3
†‡†‡
2
†‡†‡†‡ †‡ †‡ †‡ †‡ †‡ †‡ †‡
†‡