儿童内分泌系统疾病研究进展_梁雁

文章编号：1005-2224（2013）05-0324-04儿童内分泌系统疾病研究进展

梁

雁，罗小平

中图分类号：Ｒ72

文献标志码：A

罗小平，教授、主任医师、博士研究生导师。现任华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科主任。兼任亚太儿童内分泌学会主席、亚洲遗传代谢病学会理事及多个国际学会会员、中华医学会儿科学分会常委及内分泌遗传代谢学组组长等。

关键词：生长障碍；性发育异常；代谢综合征；糖

尿病；先天性肾上腺皮质增生

Keywords ：growth retardation ；disorders of sex de ⁃

velopment ；metabolic syndrome ；diabe ⁃

tes ；congenital adrenal hyperplasia 近年来，随着生物化学、分子生物学和影像医学技术的广泛应用和相关临床医学迅速发展，国内儿童内分泌系统疾病的临床诊治及研究取得了长足进步。儿童内分泌专业研究队伍不断壮大，与国外合作交流亦日益广泛深入。现将近年来较受关注的儿童内分泌疾病如生长障碍、性发育异常、代谢综合征（MS ）、糖尿病、先天性肾上腺皮质增生症（CAH ）等疾病的国内外诊疗共识及研究进展简要概述，以期有益于儿童内分泌疾病的临床诊治。1

性发育异常

近年来，国内学组及国家卫生部相继制定了“中枢性（真性）性早熟（CPP ）诊治指南”、“性早熟诊疗指南（试行）”，对性早熟的诊断和治疗已取得共识［1］。并非所有诊断CPP 的患儿均需应采用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa ）治疗。而对于＜9岁的男性患儿；＜8岁有第二性征快速发育迹象的女性患儿，即线性生长、骨骼成熟和第二性征发育均加速者；预测成人身高低于正常2个标准差（SDS ）的患者应进行治疗［2］。开始治疗年龄越小，身高改善越明显［2］。对于CPP 男性患儿、有神经系统体征女性患儿、年龄小且进展迅速者均应注意排除颅内肿瘤［3］。GnRHa 治疗后，部分患儿可能出现生长减速，通常发生在治疗半年后回落至青春前期的生长速率（约为5cm/年），治疗1～2年后生长速率降为＜4cm/年。生长减速与开始治疗的骨

龄相关。开始治疗时骨龄越小，生长减速发生越迟；开始治疗时骨龄≥11岁，尤已接近12岁者，治疗后生长减速较快发生。GnRHa 治疗造成生长减速的机制尚不明确，可能机制为GnRHa 治疗后性腺轴被抑制，血雌激素水平下降，影响雌激素对骨的直接促增殖作用及间接对促生长轴的正性诱导作用，出现生长减速者未发现明确的下丘脑-垂体-生长激素-胰岛素样生长因子轴（GHRH-GH-IGF ）改变［4］。目前临床资料显示，GnRHa 联合生长激素（GH ）治疗CPP 可显著改善患者预测成年身高和终身高［5］。对于应用GnRHa 治疗后，年增长速率≤4cm/年；根据骨龄预测身高

＜150cm （女性儿童），预期成年身高显著低于遗传靶身高；应用GnRHa 后，预测成年身高无明显改善；就诊时间较晚，尤其是已有初潮、骨龄超过11.5岁、生长潜能严重受损的患儿可考虑合并使用GH 治疗［5］。

目前认为长期GnRHa 治疗对生殖功能无明显影响，初潮或遗精约在停药后12个月出现，乳房发育约在停药后2年达B5期。GnRHa 治疗对体重指数（BMI ）无影响，开始治疗时BMI 高者治疗后可能仍有体重问题，但身体比例正常。GnRHa 治疗后患儿达最终身高时骨密度正常。有报道GnRHa 治疗后出现多囊卵巢综合征，但也有研究认为，与一般人群相比，多囊卵巢综合征的发生率并未增加［6-8］。

关于青春期发育迟缓，传统定义认为青春期发育延迟是指女性儿童13岁、男性儿童14岁未出现第二性征发育。但临床诊断时，在重视界定年龄的同时，还应关注性发育进程。若性发育进展特别缓慢或停滞，如女性儿童从乳腺开始发育后，5年还未月经初潮，或男性儿童睾丸开始增大后，5年还未发育至正常成年男性水平，均属性发育迟缓［9］。但女性儿童13岁、男性儿童14岁左右时，临床多难以鉴别体质性青春期发育迟缓和低促性腺激素性性腺功能低下。2012年欧洲儿科内分泌年会上有学者提出，为鉴别体质性青春期发育迟缓和低促性腺激素性腺功能低下，可先进行促黄体生成激素释放激素（LHRH ）激发试验，然后试验性治疗6个月左右，再行LHRH 激发试验，若促黄体生成素（LH ）＞卵泡刺激素（FSH ），提示体质性青春期发育迟缓；若LH ＜FSH ，提示低促性腺激素性腺功能低下。也有研究认为，基础抑制素B 水平有鉴别诊断意义，但未获公认［10］。分子遗传学研究发现，在GnRH 神经元形成、分化、发育过程中的基因（NROB1、DAX1、CHD7、FGFR1、FGF8、KAL1、PROKR2、PROK2、NELF ）、影响GnRH 合成与释放的基因（KISSR1、LEP 、LEPR 、TAC3、TACR3、GnRH1、GnRHR ）及影响促性腺激素合成和分泌的基因（LH β、FSH β、PCSK1）异常均可导致低促性腺激素性性腺功能低下，基因分析或有助于其诊断［11］。

性发育障碍（disorders of sex development ，DSD ）因种类及病因复杂，临床明确诊断不易，漏诊、误诊较多。欧洲儿科内分泌学会（ESPE ）和劳森-威尔金斯儿科内分泌学会（LWPES ）关于DSD 的诊疗指南将其分类由真两性畸形、男性假两性畸形、女性假两性畸形、性反转等，重新分类为

作者单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科，湖北武汉430030

通讯作者：罗小平，电子信箱：

xpluo@

46，XY DSD、46，XX DSD、卵睾型DSD、46，XX睾丸型DSD、46，XY完全性性腺发育不全，此分类标准有助于临床评价［12］。DSD具体发病机制不明，可能与基因表达时间表紊乱、表达水平紊乱（蛋白质功能减弱、因子表达水平降低、反调控因子表达水平增加）、局部活化因子表达部位错误、受体系统无法正确反应（缺少终器官或功能性受体及受体后反应）、无法调控的自主过度活化系统以及外界影响使内源性系统紊乱等有关［13］。

2糖尿病

随着饮食和生活方式改变，肥胖和糖尿病发病率在全球范围内逐年上升。肥胖儿童大多存在代谢紊乱，儿童青少年MS发病率也逐渐升高。目前国内外尚无统一的儿童及青少年MS诊断标准。美国青少年MS标准、国际糖尿病联盟（IDF）标准等不完全适于中国儿童；2012年，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、心血管学组、儿童保健学组就儿童MS的诊断及防治达成共识，联合制定了“中国儿童青少年代谢综合征定义及防治建议”，有助于统一和提高儿科医生对儿童青少年MS认识，加强综合防治理念，控制或延缓MS患者心脑血管疾病发生发展［14］。肥胖是MS的必备条件，肥胖的治疗以生活方式干预即饮食控制和加强运动为主要手段。对肥胖患儿应注意警惕有无空腹血糖受损和糖耐量受损。二甲双胍因可增加周围组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖利用，抑制肝糖原异生、降低肝糖输出等作用而被美国食品药物管理局（FDA）批准用于治疗经生活方式干预仍不能改变糖代谢紊乱的儿童及2型糖尿病患儿，但不推荐10岁以下2型糖尿病患儿使用二甲双胍治疗［15］。单一的二甲双胍治疗并不是大多数青年2型糖尿病适当的治疗方式，可能早期即需要第2种药物治疗。目前研究尚难确定罗格列酮可作为第2种药物选择［16］。

1型糖尿病（T1DM）是儿童糖尿病最主要类型，我国T1DM发病率约为0.6/10万，但因人口基数大、患儿人数众多，许多患儿未能得到良好的管理与治疗，预后与国际水平相比差距很大。中华医学会儿科学分会内分泌代谢学组“儿童糖尿病酮症酸中毒诊疗指南”和“儿童及青少年糖尿病胰岛素治疗指南”的制定为儿童T1DM诊疗提供了指导［17-18］。T1DM诊断后应立即开始胰岛素治疗。为更好控制血糖、减少并发症，目前国内外糖尿病诊疗指南均建议采用基础-餐时胰岛素强化治疗，以达到最好的血糖控制同时又不发生重度低血糖或无意识低血糖。与传统治疗方案相比，胰岛素强化治疗可更有效控制T1DM患儿血糖，减少慢性并发症发生风险。糖尿病控制与并发症试验（DCCT）研究表明，胰岛素强化治疗使慢性并发症如视网膜病变、糖尿病肾病、神经病变、大血管病变的发生风险分别降低63%、54%、60%和41%［19］。胰岛素持续皮下泵内注射可模拟自身胰岛素分泌，因其具有灵活的餐前大剂量给药方式，可减少黎明现象发生、减少胰岛素用量、减少血糖波动、改善生活品质等而得到越来越广泛的临床应用。但在强调强化治疗方案的同时，不应忽视个体化治疗。糖尿病慢性并发症的发生、发展不仅与整体血糖水平密切相关，而且与血糖稳定性有关。T1DM患儿发生低血糖较常见，

39%发生过低血糖，其中38%为严重低血糖［20］。每日自我血糖监测次数越多，低血糖发现频率越高。而自我血糖监测有助于确认血糖异常并及时调整治疗，从而可改善糖尿病患儿血糖控制情况。研究发现，每日自我血糖监测次数越多，糖化血红蛋白（HbA1c）水平控制越佳［21］。持续动态血糖监测可发现高血糖持续时间、低血糖发生次数、无症状低血糖及未引起注意的餐后高血糖，并即时指导胰岛素方案调整，有助于进一步安全地降低血糖，更好地控制血糖达标［22］。

国内儿童糖尿病的治疗已逐步与国际接轨，但对糖尿病患儿和家长的规范健康教育则相对薄弱。由于忽视和缺乏糖尿病教育，糖尿病患儿长期规范治疗和监测得不到良好保障，急性和远期并发症严重威胁着患儿健康。为改善中国儿童糖尿病管理质量，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组与世界糖尿病基金会（WDF）合作项目于2010年在中国启动，已在国内25个城市建立了32个儿童糖尿病规范管理中心，并通过培训医务工作人员提高儿童糖尿病的诊断率和优化治疗，以儿童糖尿病中心为基础，改善糖尿病患儿、家长和全社会对疾病的认识和长期管理。3生长发育异常

生长发育异常是儿科内分泌最常见疾病。1985年，基因重组生长激素（rhGH）的问世为众多矮身材患儿提供了良好的治疗药物。生长激素缺乏症（GHD）、Prader-Willi综合征、小于胎龄儿（SGA）、Turner综合征、特发性矮小（ISS）、慢性肾功能不全生长落后、SHOX基因缺失、Noonan综合征等相继被批准可使用rhGH治疗。临床研究显示，CPP、CAH、先天性甲状腺功能减低症患儿在生长落后、骨龄显著超前、预测成年身高受损（男性儿童＜160cm、女性儿童＜150cm）时，亦可用rhGH治疗。在各种不同适应证中，rhGH治疗的有效性均已得到广泛验证，可有效提高身高SDS以及成年终身高。

在上述适应证中，ISS因发病率高，且为排他性诊断，在临床诊治过程中尚存一些争议而成为关注焦点。ISS治疗标准以生长学指标为主，无任何生化指标可决定是否启动治疗。而ISS治疗的身高指征因不同地区和临床参数而不同。美国等规定ISS治疗标准为：身高低于同性别、同年龄正常健康人群平均身高2.25SDS（＜1.2百分位数）；欧洲内分泌学会推荐的标准为低于平均身高2SDS～3SDS，建议开始治疗年龄为５岁至青春期早期；国内推荐治疗标准为-2SDS［23］。

ISS病因及发病机制不明，但随着GHRH-GH-IGF轴功能和基因学的深入研究，越来越多证据表明GHRH-GH-IGF1轴功能异常与ISS密切相关［24-25］。2%～