16药物遗传学

基因定位于
4q22
三个基因的表达具有组织器官和时期 的差异性。成人主要是 白种人 为 ADH21 等位基因， 编码 1链，形成 11二聚体； 90％黄种人 为 ADH22 等位基因， 生成 2 链，形成 22 二聚体。
22 的活性 >> 11活性
(succinylcholine sensitivity)
琥珀酰胆碱（succinylcholine） 肌肉松弛药。作用在骨骼肌神经肌肉接 头处，阻断神经冲动到达肌纤维，使骨 骼肌松弛。
琥珀酰胆碱的代谢
伪胆碱酯酶
o o (CH3)3+N-CH2CH2—O-CCH2CH2C-O-CH2CH2-N+(CH3)3
（芳基胺类药物N－乙酰化 ） （异烟肼等灭活）
◆ 酶蛋白分别为 33 kD 、31kD
◆ NAT2基因突变
NAT2常见等位基因
等位基因
NAT2*4 (野生) NAT2*5A (M1) NAT2*6B (M2) NAT2*7B (M3)
位置与突变情况
191G 282C 341T 481C 590G 857G 341C 481T 590A 282T 857A
◆基因突变与酶活性
NAT2*4 (野生) NAT2*5A (M1) NAT2*6B (M2) NAT2*7B (M3) 野生型酶 活性降低 活性降低 活性降低
◆表型(快灭活、慢灭活)的遗传方式
NAT2*4为快灭活型(野生型)等位基因， 其余为慢灭活型等位基因。
快灭活者 —— 异烟肼半衰期45-80分钟。
药物遗传学 Pharmacogenetics
１．什么是药物遗传学？它是研究什么的？
２．药物在题内的代谢是受遗传控制的!!
３．几种较常见的药物异常代谢。
４．非药物性物质也可能引起异常反应。
第二节 几种较常见的药物异常代谢
1．琥珀酰胆碱敏感性 2．异烟肼慢灭活 3. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症
1．琥珀酰胆碱敏感性
(NAT2*4 的纯合子或杂合子)
慢灭活者 —— 异烟肼半衰期2-4.5小时。
(各种突变型的纯合子或双重 杂合子)
◆与临床有关的情况 异烟肼乙酰化代谢多态性对药物的影 响： 1. 药物不良反应 2. 药物疗效
长期服用异烟肼时
☻慢活灭者 易发生 多发性神经炎 异烟肼 + vit B6 →→ 化学反应 ↓ vit B6 ↓ 缺乏性神经炎 ←← vit B6失活 (应同时服用 vit B6 )
临床注意事项 ① G6PD缺乏症是一些药物性溶血的基 础（见p300表16－4） ② 蚕豆及蚕豆制品 ③ 某些新生儿溶血的原因
第三节 生态遗传学
1. 酒精中毒 2. 1－抗胰蛋白缺乏症
1.酒精中毒
酒精不耐受者，喝少量酒即出现面部潮 红、皮温升高、脉搏加快等表现；有些 人则喝较多量酒也不出现上述情况。
可卡因半衰期延长 可卡因中毒症状
琥珀酰胆碱蓄积→ →持续肌肉松弛或麻痹
2．异烟肼慢灭活
异烟肼（isoniazid, INH） 临床上常用的抗结核药
异烟肼的体内代谢 异烟肼 ＋乙酰辅酶A
N－乙酰基转移酶
乙酰化异烟肼＋辅酶A
N－乙酰基转移酶
◆基因定位于
8p21.1-p23.1
◆ 基因分别是 NAT1、NAT2
突变；已报告400多种生化变异型。
根据酶活性与临床表现将变异型分为
① 酶活性严重缺乏，可表现为非代偿 性慢性溶血
② 酶活性中重度缺乏，仅在有诱因情 况下发生溶血 ③ 酶活性轻度降低、正常或升高，一 般不溶血。
遗传方式
X连锁不完全显性遗传 （女性杂合子酶活性具有变异范围大）
G6PD缺乏症分布
呈世界性分布；在我国，主要集中在广 东广西和西南诸省。
与临床有关的情况及原因 ◆两种异常情况： ①用药后呼吸停止甚至死亡 一般人用药后骨骼肌松弛、呼吸肌 麻痹，呼吸暂停2-3分钟。 个别人（1/2000）呼吸停止1-数小 时，不及时抢救可引起死亡。 ②可卡因中毒（血管梗塞、心脏）
◆以上2种情况产生的原因
伪胆碱酯酶基因突变→酶活性降低或全无 琥珀酰胆碱分解代谢↓
乙醛脱氢酶（ALDH）
● 有两种同工酶： ALDH1 和 ALDH2，
二者都是纯四聚体。
● ALDH1 的基因定位于9p;
ALDH2 定位于12q。
● 白种人几乎都有ALDH1 和 ALDH2 ；
黄种人50％仅有ALDH1 。
2. 1－抗胰蛋白缺乏症
吸烟危害健康，吸烟易导致 COPD, 为什么 ？ 为什么同为长期吸烟者，有人发 生慢性阻塞性肺疾病、肺癌，而 有人没有 ？
发病机制
葡萄糖 ↓ G6PD↓ 6PGD 葡萄糖6磷酸 葡萄糖酸6磷酸 5磷酸核酮糖 ↓ 6磷酸果糖 NADP NADPH↓ NADP NADPH ↓ ↓ GR 乳酸 GSSG GSH↓
GSHpX H2O H2O2↑↑
G6PD基因
定位于
Xq28
531aa
G6PD活性与突变 已鉴定78种基因突变，绝大多数为点
☻快灭活者 易发生 肝炎 甚至 肝坏死 异烟肼→ → 异烟酸 + 乙酰肼 ↓ ↓ 肝损害 (加大异烟肼剂量? 换药?)
3. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 （glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency）
G6PD缺乏症临床表现 急性溶血性贫血；新生儿黄疸；慢性非 球形细胞溶血性贫血 （俗称 蚕豆病）
胆碱
琥珀酰单胆碱
琥珀酰胆碱
伪胆碱酯酶
◆由4个相同的亚基构成的四聚体 ◆基因定位3q26.1-26.2 ◆常见的基因突变 非典型等位基因 沉默型-1 K变异型
非典型等位基因 70 GAT→GGT 天冬氨酸→甘氨酸 酶活性轻度降低
沉默型-1 117 GGG→GGAG 甘氨酸→移码突变 酶无活性
K变异型 539 GCA→ACA 丙氨酸→苏氨酸 66%活性
酒精的代谢
ADH C2H5OH + NAD+
乙醇
CH3CHO + NADH + H+
乙醛
ALDH CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH + H+
乙醛 乙酸
乙醇脱氢酶（ADH） 由、、 3种亚单位中的任意2个 构成的二聚体 、、 链分别由ADH1 、ADH2 和ADH3 基因编码
答案：遗传基础不同
自学 1－抗胰蛋白缺乏症
（吸 烟 与 COPD）
药物遗传学
研究机体的遗传因素对药物代谢和药 物在体内反应和作用的影响。
生态遗传学（ecogenetics） 研究群体中遗传因素对各种环境因子 在体内代谢及发生的异常反应。