放射性肺炎剂量学1

肺组织的受照容积超过 10%即可产生明显的肺损 伤。 常规分割 2Gy/次时, 肺在受照射体积为 1/3、2/3、 3/3 时的 TD5分别为 45Gy、30Gy 和 17.5Gy 照射野≥180cm2, 放射性肺炎发生率为 15.3%, 照射 野<180cm2时为 5.7%。



总剂量低于 20Gy 很少发生 RIP, 而 60Gy 几乎均有 不同程度的 RIP 出现。


放射性肺炎限制了临床使用更高、更 有效的照射剂量以及联用其他方法治 疗肿瘤，并且严重影响了患者的生活 质量和生存期，严重的放射性肺炎甚 至可危及生命。
如何尽量减少放射性肺炎的发生, 是目 前临床研究的重点问题。

放射性肺炎发生机制

对放射性肺损伤的认识,一般认为与活性氧自由 基和体内细胞因子的产生、表达及信号传导有关。 尚没有被完全认识, 目前大多数学者达成共识的两 种学说: ①经典传统的组织学改变学说—肺泡上皮、血管 内皮损伤学说 ②分子生物学机制。


其他因素

年老体迈患者、患有慢性支气管炎、肺气 肿、心脏病患者、既往化疗者、既往放疗 史，同步放化疗者增加了肺放射性损伤的 危险性。
女性 RIP 的发生率明显高于男性。 认为女性肺体积相对较小, 同样的照射野更 容易发生 RIP。


既往化疗者、同步放化疗者发生放射性肺 炎的风险分别提高２．９倍及２．７倍。 而既往曾行放疗治疗的再次行胸部放疗后 发生放射 性肺炎，其风险是既往未行放疗 患者的６．９倍。


临床表现

早期有气促、干咳、咯痰、发热和胸部不 适,以后可逐渐出现呼吸困难和干咳加重,或 合并感染及心功能不全出现肺心病的症状 和体征。
放射性肺纤维化主要表现为程度不同的呼 吸困难,通常在1~2年时达到稳定。

诊断标准




按美国放射肿瘤学协作组ＲＴＯＧ放射性肺损伤 标准评价放射性肺炎的发生。 其影像学诊断标准包括： １、有胸部放疗病史；
两次照射间隔时间

两次照射间隔时间的长短直接影响肺的放 射性损伤。 间隔时间太短, 第一次照射产生的肺组织修 复不完善, 则肺放射性损伤加重。 肺的半修复时间 T1/2为 30分钟至数小时。 COX 等观察到肺癌超分割放疗中,两次照射 时间应根据 T1/2尽可能延长, 其正常组织 SLD 的修复时间大于 6 小时。而只要总照 射剂量和分割剂量不变, 总疗程延长或缩短 并不影响放射性肺损伤。



临床上NSCLC 的三维治疗计划系统(3DTPS) 中, 常采用V20作为评价治疗计划的参 数: V20<25%时, 一般认为治疗计划可以接 受; V20为 25%～35%时, 需要对治疗计划进 行修改使 V20降低; V20>35%, 则应放弃所设 计的治疗计划。
复旦大学附属肿瘤医院采用V20≤30%作为 治疗计划的评价标准。
肺平均受量＞８．５ Ｇｙ患 者 发 生 放 射 性 肺 炎 风 险 是≤８．５Ｇ ｙ患者的约３．８倍。

研究显示：
发生放射性肺炎组的平均 V20, V30, 和 V40 分别为42.0%、38.0%、31.0%(n=2); 未发生放射性肺炎组的平均 V20、V30、 V40值分别为 23.5%、21.0%、17.2%



目前V20评价治疗计划、预测 RIP发生率已 得到了普遍的认可。
研究表明当 V20 分别为<22%、22%～30%、 31%～40%及>40%时, 2 年 RIP 发生率分别 为 0、7%、13%及 36%。


因放射性肺炎死亡的患者 V20均≥35%, 发生 3级以上放射性肺炎的患者 V20均≥32% 学者推荐为避免发生重度放射性肺炎, V20 应<25%

预防与治疗


目前认为治疗急性放射性肺炎最常用而有效的方 法主要用肾上腺皮质激素联合抗生素, 辅以吸氧、 平喘、止咳等对症治疗。症状明显者需要配合大 剂量肾上腺皮质激素并广谱抗生素控制感染。激 素剂量宜大, 时间宜长。 应该指出的是, 放射性肺炎是一种淋巴细胞性肺泡 炎, 其病因不是细菌感染, 在没有感染时抗生素仅 仅是预防用药, 合并感染时应依药敏结果选择抗生 素,肾上腺皮质激素合并抗生素虽可暂时缓解症状, 部分抑制肺损伤的发展, 但其副作用较大, 易致二 重感染、菌群失调、免疫抑制等, 不宜作预防给药 或长期使用。
２、在Ｘ线片或ＣＴ上出现与放射野基本一致的 肺部病变，可见斑片状、片状密度增高的模糊阴 影，ＣＴ片可见磨玻璃状或云雾状阴影，典型者 呈“直的边缘效应”或“十字征”，可伴有胸膜 反应或少量胸腔积液； ３、肺部病变在抗生素治疗１周后不消失或将永 久性存在。

相关影响因素分析
照射面(体)积、总剂量

肺是“并联器官”, 由许多相互平行的功能 单位组成。如果其中一部分功能单位遭到 破坏, 其它功能单位不受影响。放射性肺损 伤发生的严重程度与超过肺放射性耐受量 (阈值)的肺体积大小有着非常密切的关系。 全肺照射时, 发生放射性肺损伤的阈值很低, 约为 6～8Gy, 但部分肺组织受到照射时, 放 射性肺损伤的阈值一般为 20～30Gy。

使用放射防护剂
研究表明, 氨磷汀对肺的放射性损伤有保护 作用。 它可使照射后血浆 TGΒιβλιοθήκη Baidu-β水平显著降低。



在临床工作中应充分评估需接受胸部放疗 患者所具有的相关高危因素，预测可能发 生放射性肺炎的风险。 对于必须接受胸部放疗的患者，需要严谨 的制定放疗计划，严格控制危及器官放射 剂量，尽量减少放射性肺炎尤其是严重的 放射性肺炎的发生。
放射性肺炎研究 及相关影响因素分析
蔡园园

放射性肺炎是胸部恶性肿瘤患者接受放 疗或同步放化疗后最常见的剂量限制性 毒性之一，其发生率国内外文献报道不 一，１４．６％～３７．２％， 放射学 改变的发生率则高达 15%～100%。 多发生在放疗结束后６个月之内，其对 肺实质的损伤较为严重, 最终发展为放射 性肺纤维化。

2、分子生物学机制

国内外大量研究证实,TGF-B与放射性肺纤 维化发生和形成关系最密切,可以作为放射 性肺损伤的危险预测因子,被普遍认为是放 射性肺损伤的发生机制。 照射后肺 TGF-β的表达明显增强, 发生 RIP 的患者血浆TGF-β含量在放疗结束时持续升 高。 放射治疗期间血浆中 TGF-β水平的高低反 映了放射性肺损伤发生风险的高低。
合并化疗的 RIP 发生率为 10%~20%


主要的药物有博莱霉素、吉西他滨、紫杉 醇等。
预防与治疗

由于放射性肺炎的发生机制尚不十分明确, 疗效也不甚理想, 重在预防。 主要措施是减少对正常肺组织的放射剂量; 尽可能缩小照射面( 体) 积; 避免放、化疗同 时进行; 治疗慢性疾患。对临床无症状的轻 症 RIP 患者, 可不予以特殊的处理。
研究表明当肺V30为17. 7%时,放射性肺炎的 发生率为6%,当肺V30为17. 8% -24. 5%时,其 发生率则高达24%, 故肺V30应控制在18%以 下。


全肺平均剂量(MLD) 与放射性肺炎呈显著 正相关。 Hernando研究MLD 在<10Gy、10Gy～20Gy、 20Gy～30Gy 及>30Gy 时, RIP 发生率分别为 10%、16%、27%及 44%。 Graham MLD 在<10Gy、10～20Gy、 21Gy～30Gy及>30Gy 时, RIP (≥2 级) 的发生 率分别为 0、9%、24%及 25%。


2、分子生物学机制

细胞因子媒介的多细胞间的相互作用起始 并维持放射性肺损伤的过程。 与放射性肺损伤的发生发展密切相关的细 胞因子,主要包括成纤维细胞增殖分化、调 节细胞外基质代谢的转化生长因子-B(TGFB)、介导炎性反应为主的肿瘤坏死因子 (TNF-A)、血浆内皮素-1(ET-1)和血小板源性 生长因子(PDGF)等。


分次剂量大小


单次大剂量照射与多次小剂量照射两者的 放射生物效应是不同的， 后者的放射耐受 性明显高于前者。 如全肺单次照射, 安全剂量为 7Gy, TD5是 8.2Gy, TD50为 9.3Gy, 而在分割剂量为 1.5Gy～2.0Gy的全肺照射时, 其 TD5为 26.5Gy, TD50为 30.5Gy
照射部位

肺底部放射性损伤比肺上部更常见, 肺下部

平均受量预测放射性肺炎的价值高于肺上 部平均受量的价值。
肺门、纵隔区放疗发生放射性肺炎概率大, 有报道肺门合并纵隔照射, 约 15%的病例出 现放射性肺炎症状, 这可能由于放疗使肺门、 纵隔内淋巴管狭窄或闭塞, 引起肺部淋巴循 环障碍所致。



多个剂量参数与急性放射性肺炎发生的危 险性增加相关,包括肺平均受量及接受一定 剂量的体积的百分比。

肺平均受量＞８．５Ｇｙ者或增加１Ｇｙ 时，Ｖ２０每增加１％时、Ｖ３０每增加 １％时或Ｖ４０每增加１％时均是放射性 肺炎发生率显著升高的相关因素。
肺平均受量每增加１Ｇｙ，则放射性 肺炎发生的风险增加１６．２％。
分次剂量大小

国内蒋国梁曾报道当照射剂量 59.4Gy, 每次 1.8Gy, 急性放射性肺炎发生率 17%, 后期放 射性肺纤维化为 0, 而当照射剂量 60Gy, 每 次 2.0Gy, 分割剂量仅提高了0.2Gy, 上述损伤 分别升至 34%和 9%。

可见每次分割照射剂量越小, 肺的损害越少, 耐受量越高。


肺的 NTCP 和放射性肺炎

NTCP 是在放疗剂量- 反应关系基础上 设定的剂量学参数, 是指正常组织接受 一定体积- 剂量照射后发生并发症的概 率。

在 NSCLC 3- DCRT 计划中, 根据 DVH 计算 出的肺 NTCP 值, 从生物效应分布的角度进 行 NSCLC 放疗方案的评估和比较, 不仅能 预测正常肺组织的放射生物效应, 也可以在 给予相同处方剂量的前提下比较不同放疗 计划的优劣。 将双肺作为一个器官时, NTCP值≥12.0%组 放射性肺炎发生 率 为 29.0%, NTCP值 <12.0%组放射性肺炎发生率为 0。



1、肺泡上皮、血管内皮损伤学说

RIP 主要的靶细胞为肺泡Ⅱ型细胞、血管内 皮细胞。 Ⅱ型肺泡上皮细胞受损后会最早发生生物 学特性的改变, 从而影响对Ⅰ 型肺泡上皮细 胞的修复, 导致不可逆肺纤维化。 放射性肺炎以及由炎症因子介导的急性自 发性免疫样反应, 是一种淋巴细胞性肺泡炎。 这就是为何临床上应用抗生素效果不佳, 而 用 糖皮质激素 治疗有的原因。


V20的大小不仅与放射性肺炎的发生率高低 相关,而且与放射性肺炎的严重程度明显相 关。V20<20%时,无放射性肺炎发;22%~31% 时,8%的患者发生2级放射性肺炎,无3级以上 的放射性肺炎; ﹥32%时发生3级以上的放射 性肺炎;>40%时23%出现3~5级放射性肺炎。

放射性肺炎的发生与肺V30的关系:
而放疗靶区以肺野为主的患者其放射性 肺炎发生风险是靶区以纵隔为主患者的 ３倍。 肺癌与食管癌放疗后发生放射性肺炎的 概率分别为２６．９％与１３．２％ ，肺癌患者风险明显更高


放疗技术

平行野照射较切线野照射或成角野照射, 连 续放疗较分段治疗更易于产生 RIP。 三维适形、调强放疗在胸部放疗中的应用, 在临床上提高了疗效, 减少了放射性肺炎的 发生。 于金明等报道使用大分割立体三维适形放 疗治疗局部晚期 NSCLC,显示大分割较常规 分割放疗肺后期并发症发生率较高。